Studio di fase I con sorafenib in aggiunta a vinflunina nel carcinoma metastatico a cellule di transizione del tratto uroteliale (VINSOR)

Criterio di inclusione:

• consenso informato firmato;
• carcinoma a cellule transizionali istologicamente confermato (sono consentiti istologia pura o mista compreso il carcinoma a cellule transizionali) del tratto uroteliale;
• i pazienti che hanno ricevuto chemioterapia neoadiuvante o adiuvante contenente platino e a cui è stata diagnosticata una malattia locoregionale ricorrente o metastatica prima o durante la visita di 6 mesi, sono ammissibili o
• i pazienti che hanno ricevuto chemioterapia palliativa contenente platino e a cui è stata diagnosticata una progressione prima o durante la visita di 6 mesi, sono ammissibili o
• pazienti che hanno controindicazioni alla chemioterapia contenente platino;
• la precedente chemioterapia sistemica deve essere stata interrotta 14 giorni prima dell'inclusione con recupero (G1 o meno) da qualsiasi tossicità correlata al trattamento;
• malattia misurabile e/o non misurabile mediante RECIST e definita come: Malattia misurabile: lesioni che possono essere misurate in almeno una dimensione e che non sono state precedentemente irradiate. Diametro massimo 20 mm con tecniche convenzionali o 10 mm con TAC spirale o RM. Malattia non misurabile: lesioni che non sono state precedentemente irradiate, o diametro maggiore <20 mm con tecniche convenzionali o <10 mm con TAC spirale o RM, o lesioni veramente non misurabili comprese lesioni ossee, ascite, versamento pleurico/pericardico e linfangite cutanea/polmonite;
• età 18 fino a 80 anni;
• Performance Status (PS) ECOG/OMS ≤1;
• funzione ematologica: emoglobina ≥100 g/L conta assoluta dei neutrofili 1,0 x LL (limite inferiore del valore normale) piastrine 100 x 109/L;

• funzione epatica: bilirubina <1,5 x ULN*, transaminasi <2,5 x ULN*

  *ULN = limite superiore del valore normale

• funzionalità renale: clearance della creatinina 40 ml/min (misurata mediante clearance iohexol o tecnica Cr-EDTA);
• Funzione cardiaca clinicamente normale basata sulla frazione di eiezione (LVEF valutata da MUGA o ECHO, LVEF ≥50%);
• in grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale;
• la precedente tossicità correlata al trattamento deve essere di grado ≤1 al momento dell'inclusione e nessuna presenza di astenia, reazione cutanea mano-piede o rash di grado>1 (NCI CTCAE v4.0) al momento dell'arruolamento;
• nessuna allergia nota o sospetta all'agente sperimentale o ad altri agenti somministrati in associazione con questo studio;

Criteri di esclusione:

• carcinoma a cellule non transizionali del tratto uroteliale (ad es. adenocarcinoma puro o carcinoma a cellule squamose);
• precedente trattamento con vinflunina;
• metastasi cerebrali diagnosticate o coinvolgimento leptomeningeo. Le scansioni TC cerebrali o la risonanza magnetica non sono necessarie a meno che non vi sia il sospetto clinico di un coinvolgimento del sistema nervoso centrale.
• neuropatia periferica G3 (NCI CTCAE v4.0);
• storia di malattia grave o concomitante o disturbo medico non controllato; qualsiasi condizione medica che potrebbe essere aggravata dal trattamento o che non potrebbe essere controllata: infezione attiva che richiede antibiotici entro 2 settimane prima dell'inclusione nello studio, diabete mellito instabile, ipercalcemia incontrollata >2,9 mmol/L (o >G2 NCI CTCAE v4.0), concomitante insufficienza cardiaca congestizia NYHA (classe III-IV) o qualsiasi tipo di angina pectoris e/o una diagnosi di infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti e/o ipertensione scarsamente controllata, QTc >450 ms al basale, ulteriori fattori di rischio per Torsade de Pointes (insufficienza cardiaca e ipokaliemia (≥G1, cioè P-K <LLN-2,5 mM) o storia familiare di sindrome del QT lungo), aritmie cardiache che richiedono antiaritmici (esclusi beta-bloccanti o digossina per la fibrillazione atriale cronica);
• pazienti che hanno ricevuto più di una precedente chemioterapia sistemica per malattia avanzata o metastatica;
• pazienti che hanno ricevuto qualsiasi altra terapia sperimentale o antitumorale 14 giorni prima dell'inclusione;
• altri tumori maligni, ad eccezione del carcinoma basale della pelle adeguatamente trattato o del carcinoma della cervice in situ o del carcinoma prostatico incidentale (T1a, punteggio di Gleason ≤6, PSA <0,5 ng/ml) o qualsiasi altro tumore con una sopravvivenza libera da malattia ≥5 anni ;
• donne in gravidanza o in allattamento;
• uomini o donne in età fertile che non utilizzano una contraccezione adeguata;
• qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che non consenta la conformità al protocollo e il follow-up medico.
• ipertensione scarsamente controllata. Al basale, la pressione arteriosa >150/90 è definita come scarsamente controllata.
• disfunzione renale: clearance della creatinina <40 ml/min misurata mediante clearance iohexol o tecnica Cr-EDTA.
• Performance Status ECOG/OMS ≥2
• presenza di reazione cutanea mano-piede o rash >G1 all'arruolamento;
• allergia nota o sospetta all'agente sperimentale o a qualsiasi agente somministrato in associazione con questo studio;
• trattamento medico in corso con qualsiasi composto che prolunga il QTc