Тивозаниб при рецидивирующем, резистентном к платине раке яичников, фаллопиевых труб или первичном раке брюшины (TIVO)

Критерии включения:

• • Пациенты должны иметь рецидивирующую или персистентную платинорезистентную эпителиальную карциному яичников, фаллопиевых труб или первичную перитонеальную карциному; платинорезистентное заболевание определяется как рецидив в течение 6 месяцев после завершения адъювантной химиотерапии на основе препаратов платины.

  • Пациенты должны иметь измеримое заболевание или неизмеримое (выявляемое) заболевание:

    • Поддающееся измерению заболевание определяется как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр, подлежащий регистрации); каждое поражение должно быть больше или равно 10 мм при измерении с помощью компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или клинического обследования; или больше или равно 20 мм при рентгенографии грудной клетки; лимфатические узлы должны быть больше или равны 15 мм по короткой оси при измерении с помощью КТ или МРТ

    • Неизмеримое (выявляемое) заболевание у пациента определяется в этом протоколе как заболевание, у которого нет измеримого заболевания на основании критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), но у которого раковый антиген 125 (CA-125) выше или выше равно удвоенному верхнему нормальному пределу за последние 60 дней (подтверждается на исходном уровне) и по крайней мере одно из следующих условий:

      • Асцит и/или плеврит, связанные с опухолью
      • Гиперметаболические поражения на позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)
  • Пациенты с измеримым заболеванием должны иметь по крайней мере одно «целевое поражение», которое будет использоваться для оценки ответа на этот протокол, как определено RECIST.
  • Пациенты должны иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2.

  • Восстановление после последствий недавней операции, лучевой терапии или химиотерапии:

    • У пациентов не должно быть активной инфекции, требующей назначения антибиотиков (за исключением неосложненной инфекции мочевыводящих путей [ИМП]).
    • Любая другая предыдущая терапия, направленная на злокачественную опухоль, включая химиотерапию, биологические / таргетные (нецитотоксические) агенты и иммунологические агенты, должна быть прекращена по крайней мере за три недели до регистрации.
    • Должно пройти не менее 4 недель после того, как пациент перенес какую-либо серьезную операцию (например, обширную: лапаротомию, лапароскопию, торакотомию, видеоторакоскопическую хирургию (ВАТС); нет ограничений на малые операции (например, малые: установка катетера центрального венозного доступа). , установка или замена мочеточникового стента, парацентез, торакоцентез)
  • Пациенты должны иметь один предшествующий режим химиотерапии на основе таксанов и платины для лечения основного заболевания, включающий карбоплатин, цисплатин или другое платиноорганическое соединение; это начальное лечение могло включать внутрибрюшинную терапию, консолидацию, нецитотоксические (биологические/целевые агенты, такие как бевацизумаб) или расширенную терапию, назначаемую после хирургической или нехирургической оценки; нет максимального количества предшествующих режимов;
  • пациенты, возможно, не получали какой-либо предшествующей системной терапии (включая интерлейкин-2, интерферон-альфа, химиотерапию, бевацизумаб, исследуемый или лицензированный препарат, который нацелен на фактор роста эндотелия сосудов [VEGF] или рецепторы/пути VEGF или является мишенью рапамицина [mTOR] у млекопитающих. ингибиторы) для лечения рецидивирующего рака яичников
  • Пациенты должны подписать утвержденное информированное согласие и разрешение, разрешающее разглашение личной медицинской информации.
  • Пациенты должны соответствовать предварительным требованиям
  • Женщина имеет право на участие, если она не имеет детородного потенциала или документально подтверждает отрицательный тест на беременность до начала исследуемого лечения; сексуально активные субъекты женского пола в пременопаузе должны дать согласие на использование адекватных, высокоэффективных мер контрацепции во время исследования и в течение 45 дней после последней дозы последнего исследуемого препарата; эффективный контроль над рождаемостью включает (а) внутриматочную спираль (ВМС) плюс один барьерный метод; (б) пероральные, имплантируемые или инъекционные контрацептивы плюс один барьерный метод; или (c) 2 барьерных метода; эффективными барьерными методами являются мужские или женские презервативы, диафрагмы и спермициды (кремы или гели, содержащие химические вещества для уничтожения сперматозоидов).

Критерий исключения:

• • Возраст < 18 лет

  • Пациенты, ранее получавшие лечение тивозанибом
  • Гемоглобин < 9,0 г/дл
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) < 1500 на мм^3
  • Количество тромбоцитов < 100 000 на мм^3
  • Общий билирубин > 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН) (или > 2,5 × ВГН для пациентов с бессимптомным синдромом Жильбера)
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) или аланинаминотрансфераза (АЛТ) > 2,5 × ВГН (или > 5 × ВГН для пациентов с метастазами в печень)
  • И общий билирубин > ВГН, и АСТ/АЛТ > ВГН
  • Щелочная фосфатаза > 2,5 × ВГН (или > 5 × ВГН для пациентов с метастазами в печень или кости)
  • Креатинин > 2,0 × ВГН
  • Протромбиновое время (ПВ) такое, что международное нормализованное отношение (МНО) > 1,5 х ВГН (если пациент не принимает терапевтический варфарин) или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) > 1,5 х ВГН
  • Протеинурия > 3+ по анализу мочи или тест-полоске

  • Серьезные сердечно-сосудистые заболевания, в том числе:

    • Симптоматическая дисфункция левого желудочка или исходная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) по данным многоканального сканирования (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО) =< нижнего предела институциональной нормы (LLN)
    • Неконтролируемая артериальная гипертензия: систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст., подтвержденное двумя последовательными измерениями с интервалом не менее 24 часов.
    • Инфаркт миокарда, тяжелая стенокардия или нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до введения первой дозы исследуемого препарата
    • Серьезная желудочковая аритмия в анамнезе (например, желудочковая тахикардия или фибрилляция желудочков)
    • Сердечные аритмии, требующие антиаритмических препаратов (за исключением мерцательной аритмии, которая хорошо контролируется антиаритмическими препаратами)
    • Аортокоронарное или периферическое шунтирование в течение 6 месяцев после скрининга
    • Застойная сердечная недостаточность класса III или IV в анамнезе по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
  • метастазы в ЦНС; Примечание: могут быть включены субъекты с ранее леченными (лучевая терапия или хирургия) метастазами в головной мозг, которые были стабильными без лечения стероидами в течение как минимум 3 месяцев после предшествующего лечения.
  • Незаживающая рана, перелом кости или язва кожи
  • Активная язвенная болезнь, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит или другое желудочно-кишечное заболевание с повышенным риском перфорации; Наличие в анамнезе абдоминального свища, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение 4 недель до введения первой дозы исследуемого препарата
  • Серьезная/активная инфекция или инфекция, требующая парентерального введения антибиотиков
  • Скорректированный интервал QT (QTc) > 480 мс с использованием формулы Базетта
  • лучевая терапия или малое хирургическое вмешательство в течение 2 недель, или обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до введения первой дозы исследуемого препарата; неадекватное восстановление после предшествующей хирургической процедуры

  • Значительные тромбоэмболические или сосудистые нарушения в течение 6 месяцев до введения первой дозы исследуемого препарата, включая, но не ограничиваясь:

    • Тромбоз глубоких вен
    • Легочная эмболия
    • Нарушение мозгового кровообращения (ЦВА) или транзиторная ишемическая атака (ТИА)
    • Периферическая артериальная ишемия > 2 степени (согласно Общему терминологическому критерию нежелательных явлений [CTCAE] версии 4.0 Национального института рака [NCI])

  • Значительные нарушения свертываемости крови в течение 6 месяцев до введения первой дозы исследуемого препарата, включая, но не ограничиваясь:

    • Кровавая рвота, гематохезия, мелена или другое желудочно-кишечное кровотечение >= степени 2 (согласно CTCAE версии 4.0)
    • Кровохарканье или другое легочное кровотечение >= степени 2 (согласно CTCAE версии 4.0)
    • Гематурия или другое мочеполовое кровотечение >= степени 2 (согласно CTCAE версии 4.0)
  • Активное в настоящее время второе первичное злокачественное новообразование, включая гематологические злокачественные новообразования (лейкемия, лимфома, множественная миелома и т. д.), кроме немеланомного рака кожи, неметастатического рака предстательной железы, рака шейки матки in situ и протоковой или лобулярной карциномы in situ молочной железы. ; субъекты считаются имеющими в настоящее время активное злокачественное новообразование, если они завершили противораковую терапию и не были здоровы в течение > 2 лет.
  • Беременные или кормящие самки
  • История генетического или приобретенного иммуносупрессивного заболевания, такого как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ); субъекты, получающие иммуносупрессивную терапию для трансплантации органов
  • Опасное для жизни заболевание или дисфункция системы органов, препятствующая оценке безопасности
  • Необходимость гемодиализа или перитонеального диализа
  • Неспособность проглатывать капсулы, синдром мальабсорбции или желудочно-кишечное заболевание, серьезно влияющее на всасывание исследуемых препаратов, обширная резекция желудка или тонкой кишки или операция обходного желудочного анастомоза
  • Известная гиперчувствительность к препаратам, химически родственным тивозанибу гидрохлориду или сунитинибу или их вспомогательным веществам.
  • Психическое расстройство или измененное психическое состояние, исключающее информированное согласие или тестирование, связанное с протоколом