Tivozanib en cáncer de ovario, de trompas de Falopio o primario de peritoneo recurrente, resistente al platino (TIVO)

Criterios de inclusión:

• • Los pacientes deben tener carcinoma epitelial de ovario, de trompas de Falopio o peritoneal primario, recurrente o persistente, resistente al platino; La enfermedad resistente al platino se define como una recurrencia dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia adyuvante basada en platino.

  • Los pacientes deben tener una enfermedad medible o una enfermedad no medible (detectable):

    • La enfermedad medible se define como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar); cada lesión debe ser mayor o igual a 10 mm cuando se mida por tomografía computarizada (TC), resonancia magnética (RM) o por examen clínico; o mayor o igual a 20 mm medido por radiografía de tórax; los ganglios linfáticos deben ser mayores o iguales a 15 mm en el eje corto cuando se miden por CT o MRI

    • La enfermedad no medible (detectable) en un paciente se define en este protocolo como aquel que no tiene una enfermedad medible según los criterios de Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST), pero tiene un antígeno de cáncer 125 (CA-125) mayor que o igual a dos veces el límite superior normal dentro de los últimos 60 días (confirmatorio al inicio) y al menos una de las siguientes condiciones:

      • Ascitis y/o derrame pleural atribuido a tumor
      • Lesiones hipermetabólicas en la tomografía por emisión de positrones (PET)
  • Los pacientes con enfermedad medible deben tener al menos una "lesión diana" que se utilizará para evaluar la respuesta en este protocolo según lo definido por RECIST
  • Los pacientes deben tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0, 1 o 2

  • Recuperación de los efectos de una cirugía, radioterapia o quimioterapia recientes:

    • Los pacientes no deben tener una infección activa que requiera antibióticos (con la excepción de una infección del tracto urinario [ITU] no complicada)
    • Cualquier otra terapia previa dirigida al tumor maligno, incluida la quimioterapia, los agentes biológicos/dirigidos (no citotóxicos) y los agentes inmunológicos, debe suspenderse al menos tres semanas antes del registro.
    • Deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde que el paciente se sometió a cualquier cirugía mayor (p. ej., mayor: laparotomía, laparoscopia, toracotomía, cirugía toracoscópica asistida por video (VATS); no hay restricción para procedimientos menores (p. ej., menor: colocación de catéter de acceso venoso central , colocación o cambio de stent ureteral, paracentesis, toracocentesis)
  • Los pacientes deben haber recibido un régimen quimioterapéutico previo basado en taxanos y platino para el tratamiento de la enfermedad primaria que contenga carboplatino, cisplatino u otro compuesto organoplatino; este tratamiento inicial puede haber incluido terapia intraperitoneal, consolidación, no citotóxicos (agentes biológicos/dirigidos, como bevacizumab) o terapia extendida administrada después de una evaluación quirúrgica o no quirúrgica; no hay un número máximo de regímenes previos;
  • Es posible que los pacientes no hayan recibido ningún tratamiento sistémico anterior (incluida la interleucina-2, el interferón alfa, la quimioterapia, el bevacizumab, un fármaco en investigación o autorizado que se dirija al factor de crecimiento endotelial vascular [VEGF] o a los receptores/vía del VEGF o que sean el objetivo de la rapamicina en los mamíferos [mTOR] inhibidores) para el tratamiento del cáncer de ovario recurrente
  • Los pacientes deben haber firmado un consentimiento informado aprobado y una autorización que permita la divulgación de información de salud personal.
  • Los pacientes deben cumplir con los requisitos previos al ingreso.
  • Una mujer es elegible para participar si no está en edad fértil o como documentación de una prueba de embarazo negativa antes del inicio del tratamiento del estudio; las mujeres premenopáusicas sexualmente activas deben aceptar usar medidas anticonceptivas adecuadas y altamente efectivas, durante el estudio y durante 45 días después de la última dosis del último fármaco del estudio; el control de la natalidad efectivo incluye (a) dispositivo intrauterino (DIU) más un método de barrera; (b) anticonceptivos orales, implantables o inyectables más un método de barrera; o (c) 2 métodos de barrera; los métodos de barrera efectivos son los condones masculinos o femeninos, los diafragmas y los espermicidas (cremas o geles que contienen una sustancia química para matar los espermatozoides)

Criterio de exclusión:

• • Edad < 18 años

  • Pacientes que han tenido tratamiento previo con tivozanib
  • Hemoglobina < 9,0 g/dL
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1500 por mm^3
  • Recuento de plaquetas < 100 000 por mm^3
  • Bilirrubina total > 1,5 × límite superior normal (LSN) (o > 2,5 x LSN para sujetos con síndrome de Gilbert asintomático)
  • Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > 2,5 × ULN (o > 5 × ULN para sujetos con metástasis hepática)
  • AMBOS bilirrubina total > LSN Y AST/ALT > LSN
  • Fosfatasa alcalina > 2,5 × ULN (o > 5 × ULN para sujetos con metástasis ósea o hepática)
  • Creatinina > 2,0 × LSN
  • Tiempo de protrombina (PT) tal que el índice normalizado internacional (INR) > 1,5 x ULN (a menos que un paciente esté recibiendo warfarina terapéutica) o un tiempo de tromboplastina parcial (PTT) > 1,5 x ULN
  • Proteinuria > 3+ por análisis de orina o tira reactiva de orina

  • Enfermedad cardiovascular significativa, que incluye:

    • Disfunción ventricular izquierda sintomática o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) basal mediante exploración de adquisición multigated (MUGA) o ecocardiograma (ECHO) de =< límite inferior de la normalidad institucional (LLN)
    • Hipertensión no controlada: presión arterial sistólica > 140 mmHg o presión arterial diastólica > 90 mmHg documentada en 2 mediciones consecutivas tomadas con al menos 24 horas de diferencia
    • Infarto de miocardio, angina grave o angina inestable en los 6 meses anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio
    • Antecedentes de arritmia ventricular grave (es decir, taquicardia ventricular o fibrilación ventricular)
    • Arritmias cardíacas que requieren medicamentos antiarrítmicos (excepto la fibrilación auricular que está bien controlada con medicamentos antiarrítmicos)
    • Injerto de derivación de arteria coronaria o periférica dentro de los 6 meses posteriores a la selección
    • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV, según la definición de la New York Heart Association
  • metástasis del sistema nervioso central; Nota: se pueden inscribir sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas (radioterapia o cirugía) que hayan permanecido estables sin tratamiento con esteroides durante al menos 3 meses después del tratamiento anterior.
  • Herida que no cicatriza, fractura ósea o úlcera cutánea
  • Enfermedad de úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa u otra afección gastrointestinal con mayor riesgo de perforación; antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en las 4 semanas anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio
  • Infección grave/activa o infección que requiere antibióticos parenterales
  • Intervalo QT corregido (QTc) de > 480 ms utilizando la fórmula de Bazett
  • Radioterapia o procedimiento quirúrgico menor dentro de las 2 semanas, o procedimiento quirúrgico mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio; recuperación inadecuada de un procedimiento quirúrgico anterior

  • Trastornos tromboembólicos o vasculares significativos en los 6 meses anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio, incluidos, entre otros:

    • Trombosis venosa profunda
    • Embolia pulmonar
    • Accidente cerebrovascular (ACV) o ataque isquémico transitorio (AIT)
    • Isquemia arterial periférica > grado 2 (según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos [CTCAE] del Instituto Nacional del Cáncer [NCI], versión 4.0)

  • Trastornos hemorrágicos significativos en los 6 meses anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio, incluidos, entre otros:

    • Hematemesis, hematoquecia, melena u otro sangrado gastrointestinal >= grado 2 (según CTCAE versión 4.0)
    • Hemoptisis u otro sangrado pulmonar >= grado 2 (según CTCAE Versión 4.0)
    • Hematuria u otro sangrado genitourinario >= grado 2 (según CTCAE Versión 4.0)
  • Segunda neoplasia maligna primaria actualmente activa, incluidas las neoplasias malignas hematológicas (leucemia, linfoma, mieloma múltiple, etc.), que no sean cánceres de piel no melanoma, cáncer de próstata no metastásico, cáncer de cuello uterino in situ y carcinoma ductal o lobulillar in situ de mama ; Se considera que los sujetos tienen una neoplasia maligna actualmente activa si han completado la terapia contra el cáncer y no han estado libres de enfermedad durante > 2 años.
  • Hembras gestantes o lactantes
  • Antecedentes de enfermedad inmunosupresora genética o adquirida, como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); sujetos en terapia inmunosupresora para trasplante de órganos
  • Enfermedad potencialmente mortal o disfunción del sistema de órganos que compromete la evaluación de seguridad
  • Requerimiento de hemodiálisis o diálisis peritoneal
  • Incapacidad para tragar cápsulas, síndrome de malabsorción o enfermedad gastrointestinal que afecta gravemente la absorción de los fármacos del estudio, resección importante del estómago o del intestino delgado o procedimiento de derivación gástrica
  • Hipersensibilidad conocida a fármacos químicamente relacionados con el clorhidrato de tivozanib o sunitinib o sus excipientes
  • Trastorno psiquiátrico o estado mental alterado que impide el consentimiento informado o las pruebas relacionadas con el protocolo