Tivozanib nel carcinoma ovarico ricorrente, resistente al platino, delle tube di Falloppio o peritoneale primario (TIVO)

Criterio di inclusione:

• • I pazienti devono avere carcinoma ovarico epiteliale, delle tube di Falloppio o peritoneale primario recidivante o persistente resistente al platino; la malattia resistente al platino è definita come una recidiva entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante a base di platino

  • I pazienti devono avere una malattia misurabile o una malattia non misurabile (rilevabile):

    • La malattia misurabile è definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare); ogni lesione deve essere maggiore o uguale a 10 mm quando misurata mediante tomografia computerizzata (TC), risonanza magnetica per immagini (MRI) o mediante esame clinico; o maggiore o uguale a 20 mm se misurato mediante radiografia del torace; i linfonodi devono essere maggiori o uguali a 15 mm in asse corto quando misurati mediante TC o RM

    • La malattia non misurabile (rilevabile) in un paziente è definita in questo protocollo come uno che non ha una malattia misurabile sulla base dei criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) ma ha un antigene tumorale 125 (CA-125) maggiore di o pari a due volte il limite superiore normale negli ultimi 60 giorni (conferma al basale) e almeno una delle seguenti condizioni:

      • Ascite e/o versamento pleurico attribuito al tumore
      • Lesioni ipermetaboliche alla tomografia ad emissione di positroni (PET).
  • I pazienti con malattia misurabile devono avere almeno una "lesione bersaglio" da utilizzare per valutare la risposta su questo protocollo come definito da RECIST
  • I pazienti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0, 1 o 2

  • Recupero dagli effetti di recenti interventi chirurgici, radioterapia o chemioterapia:

    • I pazienti devono essere liberi da infezioni attive che richiedano antibiotici (ad eccezione delle infezioni del tratto urinario [UTI] non complicate)
    • Qualsiasi altra terapia precedente diretta al tumore maligno, inclusa la chemioterapia, agenti biologici/mirati (non citotossici) e agenti immunologici, deve essere interrotta almeno tre settimane prima della registrazione
    • Devono essere trascorse almeno 4 settimane da quando il paziente è stato sottoposto a qualsiasi intervento chirurgico maggiore (ad es. , posizionamento o sostituzione di stent ureterale, paracentesi, toracentesi)
  • I pazienti devono aver ricevuto in precedenza un regime chemioterapico a base di taxani e platino per la gestione della malattia primaria contenente carboplatino, cisplatino o un altro composto organo-platino; questo trattamento iniziale può aver incluso terapia intraperitoneale, consolidamento, terapia non citotossica (agenti biologici/mirati, come bevacizumab) o terapia estesa somministrata dopo valutazione chirurgica o non chirurgica; non esiste un numero massimo di regimi precedenti;
  • i pazienti potrebbero non aver ricevuto alcuna precedente terapia sistemica (inclusi interleuchina-2, interferone-alfa, chemioterapia, bevacizumab, farmaco sperimentale o autorizzato che ha come bersaglio il fattore di crescita dell'endotelio vascolare [VEGF] o i recettori/percorso del VEGF o sono bersaglio della rapamicina nei mammiferi [mTOR] inibitori) per il trattamento del carcinoma ovarico ricorrente
  • I pazienti devono aver firmato un consenso informato approvato e un'autorizzazione che consenta il rilascio di informazioni sanitarie personali
  • I pazienti devono soddisfare i requisiti pre-ingresso
  • Una donna è idonea a partecipare se non è potenzialmente fertile o come documentazione di un test di gravidanza negativo prima dell'inizio del trattamento in studio; i soggetti di sesso femminile in pre-menopausa sessualmente attivi devono accettare di utilizzare misure contraccettive adeguate e altamente efficaci, durante lo studio e per 45 giorni dopo l'ultima dose dell'ultimo farmaco in studio; un controllo delle nascite efficace include (a) dispositivo intrauterino (IUD) più un metodo di barriera; (b) contraccettivi orali, impiantabili o iniettabili più un metodo di barriera; o (c) 2 metodi di barriera; metodi di barriera efficaci sono preservativi maschili o femminili, diaframmi e spermicidi (creme o gel che contengono una sostanza chimica per uccidere lo sperma)

Criteri di esclusione:

• • Età < 18 anni

  • Pazienti che hanno avuto un precedente trattamento con tivozanib
  • Emoglobina < 9,0 g/dL
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1500 per mm^3
  • Conta piastrinica < 100.000 per mm^3
  • Bilirubina totale > 1,5 × limite superiore della norma (ULN) (o > 2,5 x ULN per soggetti con sindrome di Gilbert asintomatica)
  • Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) > 2,5 × ULN (o > 5 × ULN per soggetti con metastasi epatiche)
  • SIA bilirubina totale > ULN CHE AST/ALT > ULN
  • Fosfatasi alcalina > 2,5 × ULN (o > 5 × ULN per soggetti con metastasi epatiche o ossee)
  • Creatinina > 2,0 × ULN
  • Tempo di protrombina (PT) tale che il rapporto internazionale normalizzato (INR) > 1,5 x ULN (a meno che un paziente non sia in terapia con warfarin) o un tempo di tromboplastina parziale (PTT) > 1,5 x ULN
  • Proteinuria > 3+ all'analisi delle urine o al dipstick delle urine

  • Malattie cardiovascolari significative, tra cui:

    • Disfunzione ventricolare sinistra sintomatica o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al basale mediante scansione di acquisizione multigated (MUGA) o ecocardiogramma (ECHO) di =< limite inferiore della normalità istituzionale (LLN)
    • Ipertensione non controllata: pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg documentata su 2 misurazioni consecutive effettuate a distanza di almeno 24 ore
    • Infarto del miocardio, angina grave o angina instabile entro 6 mesi prima della somministrazione della prima dose del farmaco oggetto dello studio
    • Storia di grave aritmia ventricolare (cioè tachicardia ventricolare o fibrillazione ventricolare)
    • Aritmie cardiache che richiedono farmaci antiaritmici (ad eccezione della fibrillazione atriale che è ben controllata con farmaci antiaritmici)
    • Innesto di bypass coronarico o arterioso periferico entro 6 mesi dallo screening
    • Storia di insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV, come definita dalla New York Heart Association
  • Metastasi del sistema nervoso centrale; Nota: possono essere arruolati soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate (radioterapia o chirurgia) che sono rimaste stabili senza trattamento steroideo per almeno 3 mesi dopo il trattamento precedente
  • Ferita che non guarisce, frattura ossea o ulcera cutanea
  • Ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale, colite ulcerosa o altra condizione gastrointestinale con aumentato rischio di perforazione; storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale nelle 4 settimane precedenti la somministrazione della prima dose del farmaco in studio
  • Infezione grave/attiva o infezione che richiede antibiotici parenterali
  • Intervallo QT corretto (QTc) > 480 msec utilizzando la formula di Bazett
  • Radioterapia o procedura chirurgica minore entro 2 settimane o procedura chirurgica maggiore entro 4 settimane prima della somministrazione della prima dose del farmaco oggetto dello studio; recupero inadeguato da una precedente procedura chirurgica

  • Disturbi tromboembolici o vascolari significativi nei 6 mesi precedenti la somministrazione della prima dose del farmaco in studio, inclusi ma non limitati a:

    • Trombosi venosa profonda
    • Embolia polmonare
    • Accidente cerebrovascolare (CVA) o attacco ischemico transitorio (TIA)
    • Ischemia arteriosa periferica > grado 2 (secondo National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versione 4.0)

  • Disturbi emorragici significativi nei 6 mesi precedenti la somministrazione della prima dose del farmaco in studio, inclusi ma non limitati a:

    • Ematemesi, ematochezia, melena o altro sanguinamento gastrointestinale >= grado 2 (per CTCAE versione 4.0)
    • Emottisi o altro sanguinamento polmonare >= grado 2 (secondo CTCAE versione 4.0)
    • Ematuria o altro sanguinamento genitourinario >= grado 2 (secondo CTCAE versione 4.0)
  • Secondo tumore maligno primario attualmente attivo, compresi i tumori ematologici (leucemia, linfoma, mieloma multiplo, ecc.), diversi dai tumori cutanei non melanoma, dal carcinoma prostatico non metastatico, dal carcinoma cervicale in situ e dal carcinoma duttale o lobulare in situ della mammella ; i soggetti sono considerati affetti da un tumore maligno attualmente attivo se hanno completato la terapia antitumorale e non sono liberi da malattia da > 2 anni
  • Donne in gravidanza o in allattamento
  • Storia di malattia da immunosoppressione genetica o acquisita come il virus dell'immunodeficienza umana (HIV); soggetti in terapia immunosoppressiva per trapianto di organi
  • Malattia potenzialmente letale o disfunzione del sistema di organi che compromette la valutazione della sicurezza
  • Necessità di emodialisi o dialisi peritoneale
  • Incapacità di deglutire le capsule, sindrome da malassorbimento o malattia gastrointestinale che influisce gravemente sull'assorbimento dei farmaci oggetto dello studio, resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino tenue o procedura di bypass gastrico
  • Ipersensibilità nota ai farmaci chimicamente correlati a tivozanib cloridrato o sunitinib o ai loro eccipienti
  • Disturbo psichiatrico o stato mentale alterato che preclude il consenso informato o test relativi al protocollo