Исследование фазы II, оценивающее роль рецепторов андрогенов в качестве мишеней для терапии предварительно леченных пациенток в постменопаузе с ER/PgR-отрицательным/AR-положительным или ER и/или PgR-положительным/AR-положительным метастатическим раком молочной железы (АРТТ) (ARTT)

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденный диагноз инвазивного рака молочной железы.
2. Клиническая диагностика метастатического рака молочной железы.

3. Требуется позитивность по рецептору AR первичных опухолевых клеток или опухолевых клеток метастатического участка. Настоятельно рекомендуется, чтобы 4 неокрашенных и свежесрезанных предметных стекла размером 3-4 микрон из первичной опухоли (или метастатической, если первичная опухоль недоступна) были представлены в IRCCS IRST Laboratorio di Bioscienze для подтверждения приемлемости AR; однако, если это невозможно, будет представлен блок ткани, фиксированный формалином и залитый парафином (FFPE).

   Опухоли с ≥10% клеток с положительным ядерным окрашиванием с помощью иммуногистохимии (ИГХ) считаются положительными на АР.

4. Первичные опухолевые клетки или опухолевые клетки метастатического участка могут быть ER-позитивными и/или PgR-позитивными или ER-негативными/PgR-негативными. Позитивность гормонального рецептора определяется как ER и/или PgR более 10 фмоль/мг по данным биохимического анализа или более или равные 10 процентам положительных клеток по данным иммуногистохимии.
5. Первичные опухолевые клетки или опухолевые клетки метастатического участка должны быть HER2-отрицательными.

6. Поддающееся измерению заболевание, определенное в соответствии с критериями RECIST (версия 1.1) как

   1. по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (самый длинный регистрируемый диаметр) > 10 мм с помощью КТ или МРТ (если толщина среза не превышает 5 мм. Если толщина среза превышает 5 мм, минимальный размер мизерных поражений на исходном уровне должен быть в два раза больше толщины среза исходного сканирования)
   2. Чтобы считаться патологически увеличенным и поддающимся измерению, лимфатический узел должен быть ≥ 15 мм по короткой оси при оценке с помощью КТ или МРТ (если толщина среза не превышает 5 мм. При толщине срезов более 5 мм минимальный размер узлов (узлов на исходной линии).

7. В случае ER-позитивного заболевания требуется предыдущее эндокринное лечение в адъювантной или метастатической обстановке, и пациенты должны быть устойчивыми к ингибиторам ароматазы, что означает:

   • ИИ в адъювантной терапии: пациенты должны получать лечение в течение не менее 1 года и у них должен быть рецидив во время этого лечения или в течение первого года после окончания адъювантного лечения.
   • ИИ на поздних стадиях заболевания: пациенты должны получать ИИ продолжительностью не менее 6 месяцев, в течение которых у пациентов должен быть достигнут ответ или стабилизация опухоли, и у них должно быть объективное прогрессирование во время лечения.
8. Допускается не более 2 предшествующих линий химиотерапии при ER-позитивных опухолях и не более 3-х линий химиотерапии при ER-негативных опухолях.

9. Постменопаузальный статус определяется как:

   1. Пациенты любого возраста, перенесшие двустороннюю овариэктомию (включая лучевую кастрацию)
   2. Пациенты 56 лет и старше. Если у пациентки есть какие-либо признаки функции яичников, необходимы биохимические доказательства определенного постменопаузального статуса (определяемого как эстрадиол, ЛГ и ФСГ в постменопаузальном диапазоне).
   3. Пациенты в возрасте 55 лет и моложе без менструации в течение последних 12 месяцев или с биохимическими признаками определенного постменопаузального статуса (определяется как эстрадиол, ЛГ и ФСГ в постменопаузальном диапазоне).
10. Не моложе 18 лет
11. Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель
12. Статус ECOG (Восточная кооперативная онкологическая группа) ≤ 2

13. Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

    • лейкоциты >3000/мл
    • абсолютное количество нейтрофилов >1500/мл
    • тромбоциты >100 000/мл
    • общий билирубин в пределах нормы
    • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 X ВГН учреждения
    • креатинин в пределах нормы ИЛИ
    • клиренс креатинина >60 мл/мин/1,73 m2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
14. Пациенты должны демонстрировать способность глотать таблетки
15. Пациенты должны продемонстрировать согласие с пероральным лечением
16. Пациенты должны иметь географическую близость, что обеспечивает регулярный доступ в институт для проведения клинических и инструментальных обследований.
17. Участники должны быть готовы и способны дать информированное согласие на участие в исследовании.

Критерий исключения:

1. AR-рецептор-негативность первичных опухолевых клеток или опухолевых клеток метастатического участка. AR считается отрицательным, если в опухоли менее 10% клеток иммуноокрашенных.
2. HER2-позитивность первичных опухолевых клеток или опухолевых клеток метастатического участка
3. Мнение врача о слишком быстром прогрессировании заболевания (например, заболевание распространяется на внутренние органы, такие как печень или легкие, за несколько месяцев), что может свидетельствовать о большей пользе химиотерапевтического лечения, даже если критерии приемлемости для зачисления удовлетворены.
4. Проведение химиотерапии в течение 3 недель до начала протокольной терапии или отсутствие восстановления после нежелательных явлений из-за препаратов, введенных более чем за 3 недели до этого.
5. Метастазы в головной мозг не лечатся или прогрессируют, требуя лечения (лучевая терапия, хирургическое вмешательство или лечение высокими дозами стероидов и противоотечное лечение) за 2 недели до начала терапии по протоколу. Пациенты с метастазами в головной мозг как уникальное место метастазирования исключены.
6. Получали добавки эстрогена или прогестерона в течение 4 недель до начала исследования.
7. Обширное хирургическое вмешательство в течение 21 дня до начала протокольной терапии или запланированное во время исследуемого лечения.
8. Другие выявляемые злокачественные новообразования (даже второй примитивный рак молочной железы) в анамнезе пациентки с безрецидивным интервалом менее 5 лет (за исключением ранее леченного базально-клеточного рака кожи и in situ рака шейки матки)
9. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
10. Участие в другом клиническом исследовании с любыми исследуемыми агентами в течение 3 недель до скрининга исследования
11. Предшествующее лечение андрогенами или ДГЭА. Предварительное лечение ИА требуется в случае ER+ и/или PgR-положительных опухолей.
12. Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с ДГЭА или ИА.