Un estudio de fase II que evalúa el papel de los receptores de andrógenos como dianas para la terapia de pacientes posmenopáusicas pretratadas con cáncer de mama metastásico (ARTT) ER/PgR-negativo/AR-positivo o ER y/o PgRpositivo/AR-positivo (ARTT)

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico documentado histológicamente de cáncer de mama invasivo.
2. Diagnóstico clínico del cáncer de mama metastásico.

3. Se requiere positividad del receptor AR de células tumorales primarias o células tumorales de un sitio metastásico. Se recomienda encarecidamente que se envíen 4 portaobjetos de 3-4 μ sin teñir y recién cortados del tumor primario (o metastásico si el tumor primario no está disponible) al IRCCS IRST Laboratorio di Bioscienze para confirmar la elegibilidad de AR; sin embargo, si eso no es posible, se enviará un bloque de tejido fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE) .

   Los tumores con ≥10 % de células con tinción nuclear positiva por inmunohistoquímica (IHC) se consideran positivos para AR.

4. Las células tumorales primarias o las células tumorales de un sitio metastásico pueden ser ER-positivas y/o PgRpositivas o ER-negativas/PgR-negativas. La positividad del receptor de hormonas se define como ER y/o PgR superior a 10 fmol/mg por ensayo bioquímico o mayor o igual al 10 por ciento de células positivas por inmunohistoquímica.
5. Las células tumorales primarias o las células tumorales de un sitio metastásico deben ser HER2 negativas.

6. Enfermedad medible, definida según los criterios RECIST (versión 1.1) como

   1. al menos una lesión que se pueda medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como >10 mm con tomografía computarizada o resonancia magnética (si el grosor del corte no supera los 5 mm). Si el grosor del corte es superior a 5 mm, el tamaño mínimo de las lesiones miserables en la línea de base debe ser el doble del grosor del corte de las exploraciones de línea base)
   2. para ser considerado patológicamente agrandado y medible, un ganglio linfático debe tener ≥ 15 mm en el eje corto cuando se evalúa mediante tomografía computarizada o resonancia magnética (si el grosor del corte no supera los 5 mm). Si los espesores de corte superan los 5 mm, el tamaño mínimo de los nudos es miserable en la línea de base).

7. En caso de enfermedad ER-pos, se requiere tratamiento endocrino previo en un marco adyuvante o metastásico y los pacientes deben ser resistentes a los inhibidores de la aromatasa, lo que significa:

   • AI en contexto adyuvante: los pacientes deben haber sido tratados durante al menos 1 año y haber tenido una recurrencia durante este tratamiento o en el primer año después de terminar el tratamiento adyuvante
   • IA en enfermedad avanzada: los pacientes deben haber recibido la IA durante al menos 6 meses, durante los cuales los pacientes deben haber logrado una respuesta o estabilización del tumor y haber tenido una progresión objetiva durante el tratamiento
8. No se permiten más de 2 líneas previas de quimioterapia para tumores ER-pos y no más de 3 líneas de quimioterapia para tumores ER-neg

9. Estado posmenopáusico definido como:

   1. Pacientes de cualquier edad que se hayan sometido a una ovariectomía bilateral (incluida la castración por radiación)
   2. Pacientes de 56 años o más. Si la paciente tiene alguna evidencia de función ovárica, se requiere evidencia bioquímica de estado posmenopáusico definitivo (definido como estradiol, LH y FSH en el rango posmenopáusico).
   3. Pacientes de 55 años o menos sin período en los últimos 12 meses o con evidencia bioquímica de estado posmenopáusico definitivo (definido como estradiol, LH y FSH en el rango posmenopáusico).
10. Al menos 18 años de edad
11. Esperanza de vida mayor de 12 semanas
12. Estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 2

13. Función adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

    • leucocitos >3.000/mL
    • recuento absoluto de neutrófilos >1500/mL
    • plaquetas >100.000/mL
    • bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 X ULN institucional
    • creatinina dentro de los límites institucionales normales O
    • aclaramiento de creatinina > 60 ml/min/1,73 m2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
14. Los pacientes deben exhibir la capacidad de tragar tabletas.
15. Los pacientes deben demostrar conformidad con un tratamiento oral.
16. Los pacientes deben exhibir proximidad geográfica que permita el acceso regular al Instituto para exámenes clínicos e instrumentales.
17. Los participantes deben estar dispuestos y ser capaces de dar su consentimiento informado para participar en el estudio.

Criterio de exclusión:

1. Negatividad del receptor AR de células tumorales primarias o células tumorales de un sitio metastásico. AR se informa como negativo si menos del 10% de las células se inmunoteñen en un tumor.
2. Positividad HER2 de células tumorales primarias o células tumorales de un sitio metastásico
3. Opinión del médico sobre una progresión demasiado rápida de la enfermedad (como una enfermedad generalizada en órganos viscerales como el hígado o los pulmones en unos pocos meses) que podría sugerirle al médico un mayor beneficio del tratamiento de quimioterapia incluso si se cumplen los criterios de elegibilidad para la inscripción
4. Administración de quimioterapia dentro de las 3 semanas anteriores al inicio de la terapia del protocolo o no se recuperó de los eventos adversos debido a los agentes administrados más de 3 semanas antes
5. Metástasis cerebral no tratada o en progresión que requiere tratamiento (radioterapia, cirugía o tratamiento con esteroides y antiedemigénicos a altas dosis) en las 2 semanas previas al inicio de la terapia del protocolo. Se excluyen pacientes con metástasis cerebral como único sitio de metástasis.
6. Haber recibido un suplemento de estrógeno o progesterona dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio
7. Cirugía mayor durante los 21 días previos al inicio del tratamiento del protocolo o prevista durante el tratamiento del estudio
8. Otras enfermedades neoplásicas malignas detectables (incluso un segundo cáncer de mama primitivo) en la historia clínica de la paciente con un intervalo libre de enfermedad inferior a 5 años (excepto carcinoma basocelular de piel y carcinoma in situ de cuello uterino tratados previamente)
9. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
10. Participación en otro ensayo clínico con cualquier agente en investigación dentro de las 3 semanas anteriores a la selección del estudio
11. Tratamiento previo con andrógenos o DHEA. Se requiere tratamiento previo con IA en caso de tumores ER+ y/o PgR positivos
12. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a DHEA o AI