Um estudo de fase II avaliando o papel dos receptores androgênicos como alvos para terapia de pacientes pós-menopáusicas pré-tratadas com câncer de mama metastático ER/PgR-negativo/AR-positivo ou ER e/ou PgRpositivo/AR-positivo (ARTT) (ARTT)

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico histológico documentado de câncer de mama invasivo.
2. Diagnóstico clínico de câncer de mama metastático.

3. A positividade do receptor AR de células tumorais primárias ou células tumorais de um local metastático é necessária. É altamente recomendável que 4 lâminas de 3-4 μ não coradas e cortadas recentemente do tumor primário (ou metastáticas se o primário não estiver disponível) sejam enviadas para o IRCCS IRST Laboratorio di Bioscienze para confirmação da elegibilidade para AR; porém, se isso não for possível, um bloco de tecido fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) será submetido.

   Tumores com ≥10% de células com coloração nuclear positiva por imuno-histoquímica (IHQ) são considerados positivos para AR.

4. As células tumorais primárias ou células tumorais de um local metastático podem ser ER-positivas e/ou PgRpositivas ou ER-negativas/PgR-negativas. A positividade do receptor hormonal é definida como ER e/ou PgR maior que 10 fmol/mg por ensaio bioquímico ou maior ou igual a 10% de células positivas por imuno-histoquímica.
5. As células tumorais primárias ou células tumorais de um local metastático devem ser HER2 negativas.

6. Doença mensurável, definida de acordo com os critérios RECIST (versão 1.1) como

   1. pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como > 10 mm com tomografia computadorizada ou ressonância magnética (se a espessura do corte não for superior a 5 mm. Se a espessura do corte for superior a 5 mm, o tamanho mínimo das lesões miseráveis ​​na linha de base deve ser o dobro da espessura do corte das varreduras da linha de base)
   2. para ser considerado patologicamente aumentado e mensurável, um linfonodo deve ter ≥ 15 mm no eixo curto quando avaliado por tomografia computadorizada ou ressonância magnética (se a espessura do corte não for superior a 5 mm. Se a espessura da fatia for superior a 5 mm, o tamanho mínimo dos nós miseráveis ​​na linha de base).

7. No caso de doença ER-pos, é necessário tratamento endócrino prévio em contexto adjuvante ou metastático e os pacientes devem ser resistentes aos inibidores da aromatase, o que significa:

   • IA em regime adjuvante: os pacientes deveriam ter sido tratados por pelo menos 1 ano e ter recidiva durante este tratamento ou no primeiro ano após o término do tratamento adjuvante
   • IA na doença avançada: os pacientes devem ter recebido a IA por pelo menos 6 meses, durante os quais os pacientes devem ter alcançado uma resposta ou estabilização do tumor e uma progressão objetiva durante o tratamento
8. Não são permitidas mais de 2 linhas anteriores de quimioterapia para tumores ER-pos e não mais de 3 linhas de quimioterapia para tumores ER-neg

9. Estado pós-menopausa definido como:

   1. Pacientes de qualquer idade que fizeram ooforectomia bilateral (incluindo castração por radiação)
   2. Pacientes com 56 anos ou mais. Se a paciente tiver qualquer evidência de função ovariana, é necessária evidência bioquímica de estado definido de pós-menopausa (definido como estradiol, LH e FSH na faixa pós-menopausa).
   3. Pacientes com 55 anos ou menos, sem menstruação nos últimos 12 meses ou com evidência bioquímica de estado pós-menopausa definido (definido como estradiol, LH e FSH na faixa pós-menopausa).
10. Pelo menos 18 anos de idade
11. Expectativa de vida superior a 12 semanas
12. Estado de desempenho ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 2

13. Função adequada de órgão e medula conforme definido abaixo:

    • leucócitos >3.000/mL
    • contagem absoluta de neutrófilos >1.500/mL
    • plaquetas >100.000/mL
    • bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 X LSN institucional
    • creatinina dentro dos limites institucionais normais OU
    • depuração de creatinina >60 mL/min/1,73 m2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
14. Os pacientes devem apresentar capacidade de engolir comprimidos
15. Os pacientes devem apresentar adesão a um tratamento oral
16. Os pacientes devem apresentar proximidade geográfica que permita o acesso regular ao Instituto para exames clínicos e instrumentais.
17. Os participantes devem estar dispostos e aptos a dar consentimento informado para a participação no estudo.

Critério de exclusão:

1. Negatividade do receptor AR de células tumorais primárias ou células tumorais de um local metastático. AR é relatado como negativo se menos de 10% das células imunomarcadas em um tumor.
2. Positividade HER2 de células tumorais primárias ou células tumorais de um local metastático
3. Opinião do médico sobre uma progressão muito rápida da doença (como doença disseminada em órgãos viscerais como fígado ou pulmão em poucos meses) que poderia sugerir ao médico um benefício maior com o tratamento quimioterápico, mesmo que os critérios de elegibilidade para inscrição sejam satisfeitos
4. Administração de quimioterapia dentro de 3 semanas antes do início da terapia de protocolo ou não recuperado de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 3 semanas antes
5. Metástase cerebral não tratada ou em progressão requerendo tratamento (radioterapia, cirurgia ou tratamento com altas doses de esteróides e antiedemigênicos) nas 2 semanas anteriores ao início da terapia de protocolo. Pacientes com metástase cerebral como local único de metástase são excluídos
6. Ter recebido suplemento de estrogênio ou progesterona dentro de 4 semanas antes do início do estudo
7. Cirurgia de grande porte durante os 21 dias anteriores ao início da terapia de protocolo ou planejada durante o tratamento do estudo
8. Outras doenças neoplásicas malignas detectáveis ​​(mesmo um segundo câncer de mama primitivo) na história médica do paciente com um intervalo livre de doença de menos de 5 anos (exceto para carcinoma basocelular da pele previamente tratado e carcinoma in situ do colo uterino)
9. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
10. Participação em outro ensaio clínico com qualquer agente experimental dentro de 3 semanas antes da triagem do estudo
11. Tratamento prévio com andrógenos ou DHEA. Tratamento prévio com AI é necessário em caso de tumores ER+ e/ou PgR positivos
12. Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao DHEA ou AI