Een fase II-studie ter evaluatie van de rol van androgeenreceptoren als doelwit voor therapie van voorbehandelde postmenopauzale patiënten met ER/PgR-negatieve/AR-positieve of ER en/of PgR-positieve/AR-positieve gemetastaseerde borstkanker (ARTT) (ARTT)

Inclusiecriteria:

1. Histologisch gedocumenteerde diagnose van invasieve borstkanker.
2. Klinische diagnose van uitgezaaide borstkanker.

3. AR-receptorpositiviteit van primaire tumorcellen of tumorcellen van een metastatische plaats is vereist. Het wordt sterk aanbevolen om 4 ongekleurde en vers gesneden 3-4 μ-objectglaasjes van de primaire tumor (of metastatisch als de primaire niet beschikbaar is) in te dienen bij IRCCS IRST Laboratorio di Bioscienze voor bevestiging van AR-geschiktheid; als dat echter niet mogelijk is, zal een in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) weefselblok worden ingediend.

   Tumoren met ≥10% positief nucleair gekleurde cellen door immunohistochemie (IHC) worden als positief beschouwd voor AR.

4. Primaire tumorcellen of tumorcellen van een metastatische plaats kunnen ER-positief en/of PgR-positief of ER-negatief/PgR-negatief zijn. Hormoonreceptorpositiviteit wordt gedefinieerd als ER en/of PgR groter dan 10 fmol/mg door biochemische assay of groter dan of gelijk aan 10 procent positieve cellen door immunohistochemie.
5. Primaire tumorcellen of tumorcellen van een metastatische plaats moeten HER2-negatief zijn.

6. Meetbare ziekte, gedefinieerd volgens RECIST-criteria (versie 1.1) als

   1. ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter) als >10 mm met CT-scan of MRI (als de plakdikte niet groter is dan 5 mm. Als de plakdikte groter is dan 5 mm, moeten de ellendige laesies met een minimale grootte bij baseline tweemaal de plakdikte van baseline-scans zijn)
   2. om als pathologisch vergroot en meetbaar te worden beschouwd, moet een lymfeklier ≥ 15 mm in de korte as zijn bij beoordeling met CT-scan of MRI (als de plakdikte niet groter is dan 5 mm. Als plakdiktes van meer dan 5 mm de minimumgrootte ellendige knooppunten bij de basislijn zijn).

7. In het geval van ER-pos-ziekte is voorafgaande endocriene behandeling in adjuvante of gemetastaseerde setting vereist en patiënten moeten resistent zijn tegen aromataseremmers, wat betekent:

   • AI in adjuvante setting: patiënten moeten minimaal 1 jaar zijn behandeld en een recidief hebben gehad tijdens deze behandeling of in het eerste jaar na het beëindigen van de adjuvante behandeling
   • AI bij gevorderde ziekte: patiënten moeten de AI gedurende ten minste 6 maanden hebben gekregen, gedurende welke patiënten een tumorrespons of stabilisatie moeten hebben bereikt, en een objectieve progressie moeten hebben gehad tijdens de behandeling
8. Niet meer dan 2 eerdere lijnen chemotherapie voor ER-post-tumoren en niet meer dan 3 lijnen chemotherapie voor ER-neg-tumoren zijn toegestaan

9. Postmenopauzale status gedefinieerd als:

   1. Patiënten van elke leeftijd die een bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan (inclusief castratie door bestraling)
   2. Patiënten van 56 jaar of ouder. Als de patiënt enig bewijs heeft van een ovariële functie, is biochemisch bewijs van een definitieve postmenopauzale status (gedefinieerd als oestradiol, LH en FSH in het postmenopauzale bereik) vereist.
   3. Patiënten van 55 jaar of jonger zonder menstruatie in de afgelopen 12 maanden of met biochemisch bewijs van een duidelijke postmenopauzale status (gedefinieerd als oestradiol, LH en FSH in het postmenopauzale bereik).
10. Minstens 18 jaar oud
11. Levensverwachting langer dan 12 weken
12. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) prestatiestatus ≤ 2

13. Adequate orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

    • leukocyten >3.000/ml
    • absoluut aantal neutrofielen >1.500/ml
    • bloedplaatjes >100.000/ml
    • totaal bilirubine binnen normale institutionele grenzen
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 X institutionele ULN
    • creatinine binnen normale institutionele grenzen OF
    • creatinineklaring >60 ml/min/1,73 m2 voor patiënten met creatininewaarden boven de institutionele norm
14. Patiënten moeten het vermogen vertonen om tabletten door te slikken
15. Patiënten moeten blijk geven van naleving van een orale behandeling
16. Patiënten moeten een geografische nabijheid vertonen die regelmatige toegang tot het Instituut voor klinische en instrumentele onderzoeken mogelijk maakt
17. Deelnemers moeten bereid en in staat zijn om geïnformeerde toestemming te geven voor deelname aan het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

1. AR-receptor negativiteit van primaire tumorcellen of tumorcellen van een metastatische plaats. AR wordt als negatief gerapporteerd als minder dan 10% van de cellen immunologisch gekleurd is in een tumor.
2. HER2-positiviteit van primaire tumorcellen of tumorcellen van een metastatische plaats
3. Mening van de arts over een te snelle ziekteprogressie (zoals ziekte die binnen enkele maanden wijdverspreid is in viscerale organen zoals lever of longen) die zou kunnen suggereren dat de arts meer baat zou hebben bij chemotherapie, zelfs als aan de geschiktheidscriteria voor inschrijving is voldaan
4. Toediening van chemotherapie binnen 3 weken voorafgaand aan de start van de protocoltherapie of niet hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 3 weken eerder zijn toegediend
5. Hersenmetastasen niet behandeld of in progressie die behandeling vereisen (radiotherapie, chirurgie of behandeling met hoge doses steroïden en anti-oedeem) in de 2 weken voorafgaand aan de start van de protocoltherapie. Patiënten met hersenmetastasen als unieke plaats van metastasen zijn uitgesloten
6. U heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de studie een supplement van oestrogeen of progesteron gekregen
7. Grote operatie tijdens de 21 dagen vóór aanvang van de protocoltherapie of gepland tijdens de studiebehandeling
8. Andere detecteerbare maligne neoplastische ziekten (zelfs een tweede primitieve borstkanker) in de medische geschiedenis van de patiënt met een ziektevrij interval van minder dan 5 jaar (behalve eerder behandeld basaalcelcarcinoom van de huid en in situ carcinoom van de baarmoederhals)
9. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
10. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met eventuele onderzoeksagentia binnen 3 weken voorafgaand aan de studiescreening
11. Eerdere behandeling met androgenen of DHEA. Bij ER+ en/of PgR-positieve tumoren is eerdere behandeling met AI vereist
12. Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als DHEA of AI