Талазопариб и темозоломид в лечении молодых пациентов с рефрактерными или рецидивирующими злокачественными новообразованиями

Критерии включения:

• Возраст:

  • Фаза 1 (Часть А)

    • Возраст пациентов должен быть > 12 месяцев и = < 21 года на момент включения в исследование.

  • Фаза 2 (Часть Б)

    • Возраст пациентов должен быть > 12 месяцев и = < 30 лет на момент включения в исследование.

• Площадь поверхности тела (для частей А и В):

  • Пациенты должны иметь площадь поверхности тела (ППТ) >= 0,42 м ^ 2 на момент включения в исследование.

• Диагноз:

  • Фаза 1 (Часть А)

    • Солидные опухоли (Часть A1): подходят пациенты с рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями, включая опухоли центральной нервной системы (ЦНС) без поражения костного мозга; пациенты должны иметь гистологическую верификацию злокачественности при первоначальном диагнозе или рецидиве, за исключением пациентов с собственными опухолями ствола головного мозга, глиомами зрительного пути или пациентов с опухолями шишковидной железы и повышением цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) или сывороточных опухолевых маркеров, включая альфа-фетопротеин или бета- хорионический гонадотропин человека (ХГЧ)
    • Саркома Юинга или периферическая примитивная нейроэктодермальная опухоль (ПНЭО) (Часть A2): пациенты с рецидивирующей или рефрактерной саркомой Юинга или периферической ПНЭО без поражения костного мозга будут иметь право на участие в Части A2, если в Части A1 нет доступных слотов; эти пациенты будут зачислены на один уровень дозы ниже уровня дозы, на который активно зачисляются пациенты в Части A1, или на уровне начальной дозы (уровень дозы 1), если повышение дозы еще не произошло; пациенты должны иметь гистологическую верификацию злокачественности при первоначальном диагнозе или рецидиве

  • Фаза 2 (Часть Б)

    • Саркома Юинга или периферическая ПНЭО: пациенты с рецидивирующей или рефрактерной саркомой Юинга или периферической ПНЭО имеют право; пациенты должны иметь гистологическую верификацию злокачественности при первоначальном диагнозе или рецидиве
  • Фаза 2 (Часть С)

• Статус болезни:

  • Фаза 1 (Часть А):

    • Пациенты должны иметь измеримое или оцениваемое заболевание

  • Этап 2 (Часть Б):

    • Саркома Юинга или периферическая ПНЭО: у пациентов должно быть измеримое заболевание
• Терапевтические варианты: текущее болезненное состояние пациента должно быть таким, для которого не существует известной лечебной терапии или терапии, которая, как доказано, продлевает выживаемость при приемлемом качестве жизни.
• Karnofsky >= 50% для пациентов > 16 лет и Lansky >= 50 для пациентов < 16 лет; Примечание: неврологический дефицит у пациентов с опухолями ЦНС должен быть относительно стабильным в течение как минимум 7 дней до включения в исследование; пациенты, которые не могут ходить из-за паралича, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки показателей работоспособности.
• Пациенты, ранее получавшие терапию по схеме на основе темозоломида, имеют право на участие; Примечание: пациенты, у которых наблюдалось прогрессирование на фоне приема ингибитора полиаденозиндифосфатрибозополимеразы (PARP) и режима темозоломида, не имеют права на участие в части A исследования.

• Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей противораковой химиотерапии.

  • Миелосупрессивная химиотерапия:

    • Солидные опухоли (часть A и часть B): по крайней мере через 21 день после последней дозы миелосупрессивной химиотерапии (42 дня при предшествующей нитромочевине)
  • Гемопоэтические факторы роста: не менее чем через 14 дней после последней дозы фактора роста длительного действия (например, Neulasta) или 7 дней для фактора роста короткого действия; для агентов, о которых известно, что нежелательные явления возникают более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно о возникновении нежелательных явлений; продолжительность этого интервала должна быть обсуждена с научным руководителем
  • Биологический (противоопухолевый агент): по крайней мере, через 7 дней после последней дозы биологического агента; для агентов, о которых известно, что нежелательные явления возникают более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно о возникновении нежелательных явлений; продолжительность этого интервала должна быть обсуждена с научным руководителем
  • Иммунотерапия: по крайней мере через 42 дня после завершения любого типа иммунотерапии, т.е. противоопухолевые вакцины
  • Моноклональные антитела: не менее 3 периодов полувыведения антитела после последней дозы моноклонального антитела.
  • Лучевая терапия (ЛТ): не менее 14 дней после местной паллиативной ЛТ (малый порт); не менее 42 дней должно пройти, если другое существенное облучение костного мозга (BM); пациенты с предшествующим облучением всего тела (ЧМТ), краниоспинальной XRT и/или >= 50% облучением таза не подходят
  • Инфузия стволовых клеток без ЧМТ: нет признаков активной реакции «трансплантат против хозяина» и должно пройти не менее 84 дней после трансплантации или инфузии стволовых клеток.

• Воздействие ингибитора PARP:

  • Часть A: Пациенты, ранее получавшие терапию ингибитором PARP, за исключением BMN 673, имеют право на участие; тем не менее, пациенты, у которых наблюдалось прогрессирование при лечении ингибитором PARP и темозоломидом, не подходят.
  • Часть B: Пациенты, которые ранее подвергались воздействию ингибитора PARP, не имеют права.
• Для пациентов с солидными опухолями без известного поражения костного мозга: периферическое абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мм^3
• Для пациентов с солидными опухолями без известного поражения костного мозга: количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3 (независимо от переливания крови, определяется как отсутствие переливаний тромбоцитов в течение как минимум 7 дней до включения в исследование)
• Для пациентов с солидными опухолями без известного поражения костного мозга: гемоглобин >= 8,0 г/дл (могут получать переливания эритроцитов [эритроцитов])
• Все пациенты, включенные в часть А исследования, должны пройти оценку гематологической токсичности.
• Пациенты, участвующие в части B исследования, с известным метастатическим заболеванием костного мозга, будут иметь право на участие в исследовании при условии, что они соответствуют показателям крови (могут получать переливания крови, если известно, что они не рефрактерны к переливаниям эритроцитов или тромбоцитов); эти пациенты не подлежат оценке на предмет гематологической токсичности

• Клиренс креатинина или радиоизотопная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 70 мл/мин/1,73 m^2 или максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/дл) в зависимости от возраста/пола следующим образом:

  • от 1 до < 2 лет: 0,6
  • от 2 до < 6 лет: 0,8
  • от 6 до < 10 лет: 1
  • от 10 до < 13 лет: 1,2
  • от 13 до < 16 лет: 1,5 для мужчин, 1,4 для женщин
  • >= 16 лет: 1,7 для мужчин, 1,4 для женщин
• Пациенты, принимающие часть А и часть В: билирубин (сумма конъюгированного + неконъюгированного) = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) для данного возраста
• Пациенты, принимающие часть A и часть B: сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза (SGPT) (аланинаминотрансфераза [ALT]) = < 110 ЕД/л; для целей данного исследования ВГН для SGPT составляет 45 Ед/л.
• Пациенты, принимающие часть A и часть B: сывороточный альбумин >= 2 г/дл
• Все пациенты и/или их родители или законные представители должны подписать письменное информированное согласие; согласие, когда это уместно, будет получено в соответствии с институциональными руководящими принципами
• Для пациентов, участвующих в Части B: необходимо отправить блоки тканей или предметные стекла; если блоки тканей или предметные стекла недоступны, руководитель исследования должен быть уведомлен до регистрации

Критерий исключения:

• Беременные или кормящие женщины не будут включены в это исследование; у девочек в постменархальном периоде должны быть проведены тесты на беременность; мужчины или женщины репродуктивного возраста не могут участвовать, если они не согласились использовать эффективный метод контрацепции
• Пациенты, получающие кортикостероиды, которые не получали стабильную или снижающуюся дозу кортикостероидов в течение по крайней мере 7 дней до включения, не имеют права.
• Пациенты, которые в настоящее время получают другой исследуемый препарат, не соответствуют критериям
• Пациенты, которые в настоящее время получают другие противораковые препараты, не имеют права (за исключением пациентов с лейкемией, получающих гидроксимочевину, которую можно продолжать до 24 часов до начала терапии по протоколу); пациенты с острым лимфобластным лейкозом могут получать интратекальную терапию
• Пациенты, получающие циклоспорин, такролимус или другие препараты для предотвращения реакции «трансплантат против хозяина» после трансплантации костного мозга, не могут участвовать в этом исследовании.
• Пациенты должны иметь возможность проглатывать капсулы целиком.
• Пациенты с неконтролируемой инфекцией не имеют права
• Пациенты, перенесшие ранее трансплантацию паренхиматозных органов, не имеют права.
• Пациенты с ЧМТ в анамнезе, краниоспинальной XRT и/или пациенты с >= 50% облучения таза не подходят.
• Пациенты, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать требования мониторинга безопасности исследования, не допускаются.
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к темозоломиду или дакарбазину не подходят.
• Фаза 1 (Часть A): пациенты, у которых наблюдается прогрессирование на фоне приема ингибитора PARP и темозоломида, не подходят.
• Фаза 2 (часть B): пациенты, которые ранее подвергались воздействию ингибитора PARP, не подходят.
• Фаза 1 (Часть A): пациенты с известным поражением костного мозга не подходят.