Talazoparib und Temozolomid bei der Behandlung jüngerer Patienten mit refraktären oder rezidivierenden Malignomen

Einschlusskriterien:

• Alter:

  • Phase 1 (Teil A)

    • Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung > als 12 Monate und =< 21 Jahre alt sein

  • Phase 2 (Teil B)

    • Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung > 12 Monate und =< 30 Jahre alt sein

• Körperoberfläche (für Teile A und B):

  • Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung eine Körperoberfläche (BSA) von >= 0,42 m^2 haben

• Diagnose:

  • Phase 1 (Teil A)

    • Solide Tumoren (Teil A1): Patienten mit rezidivierten oder refraktären soliden Tumoren, einschließlich Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS) ohne Knochenmarksbeteiligung, sind förderfähig; Bei den Patienten muss bei der Erstdiagnose oder beim Rückfall eine histologische Bestätigung der Malignität vorliegen, außer bei Patienten mit intrinsischen Hirnstammtumoren, Sehbahngliomen oder Patienten mit Zirbeldrüsentumoren und Erhöhungen der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) oder Serumtumormarkern, einschließlich Alpha-Fetoprotein oder Beta- Humanes Choriongonadotropin (HCG)
    • Ewing-Sarkom oder peripherer primitiver neuroektodermaler Tumor (PNET) (Teil A2): Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Ewing-Sarkom oder peripherem PNET ohne Knochenmarksbeteiligung haben Anspruch auf Teil A2, wenn für Teil A1 keine Plätze verfügbar sind; Diese Patienten werden mit einer Dosisstufe aufgenommen, die unter der Dosisstufe liegt, mit der sich Patienten in Teil A1 aktiv einschreiben, oder mit der Anfangsdosisstufe (Dosisstufe 1), wenn noch keine Dosiserhöhung stattgefunden hat. Bei den Patienten muss bei der Erstdiagnose oder beim Rückfall ein histologischer Nachweis der Malignität vorliegen

  • Phase 2 (Teil B)

    • Ewing-Sarkom oder peripheres PNET: Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Ewing-Sarkom oder peripherem PNET sind berechtigt; Bei den Patienten muss bei der Erstdiagnose oder beim Rückfall ein histologischer Nachweis der Malignität vorliegen
  • Phase 2 (Teil C)

• Krankheitsstatus:

  • Phase 1 (Teil A):

    • Die Patienten müssen entweder eine messbare oder auswertbare Erkrankung haben

  • Phase 2 (Teil B):

    • Ewing-Sarkom oder peripheres PNET: Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben
• Therapeutische Optionen: Der aktuelle Krankheitszustand des Patienten muss ein Zustand sein, für den es keine bekannte heilende Therapie oder eine Therapie gibt, die nachweislich das Überleben bei akzeptabler Lebensqualität verlängert
• Karnofsky >= 50 % für Patienten > 16 Jahre und Lansky >= 50 für Patienten < 16 Jahre; Hinweis: Neurologische Defizite bei Patienten mit ZNS-Tumoren müssen vor Studieneinschluss mindestens 7 Tage lang relativ stabil gewesen sein; Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, gelten für die Beurteilung der Leistungsbewertung als gehfähig
• Teilnahmeberechtigt sind Patienten, die zuvor eine Temozolomid-basierte Therapie erhalten haben; Hinweis: Patienten, bei denen es unter Behandlung mit einem Polyadenosindiphosphat-Ribose-Polymerase (PARP)-Hemmer und einer Temozolomid-Therapie zu Fortschritten gekommen ist, sind für Teil A der Studie nicht geeignet

• Die Patienten müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorangegangenen Krebs-Chemotherapien erholt haben

  • Myelosuppressive Chemotherapie:

    • Solide Tumoren (Teil A und Teil B): mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis der myelosuppressiven Chemotherapie (42 Tage bei vorheriger Nitrosoharnstofftherapie)
  • Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: mindestens 14 Tage nach der letzten Dosis eines langwirksamen Wachstumsfaktors (z. B. Neulasta) oder 7 Tage für kurzwirksamen Wachstumsfaktor; Bei Wirkstoffen, bei denen unerwünschte Ereignisse länger als 7 Tage nach der Verabreichung aufgetreten sind, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem unerwünschte Ereignisse bekanntermaßen auftreten. Die Dauer dieses Intervalls muss mit dem Studienleiter besprochen werden
  • Biologikum (antineoplastisches Mittel): mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis eines biologischen Mittels; Bei Wirkstoffen, bei denen unerwünschte Ereignisse länger als 7 Tage nach der Verabreichung aufgetreten sind, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem unerwünschte Ereignisse bekanntermaßen auftreten. Die Dauer dieses Intervalls muss mit dem Studienleiter besprochen werden
  • Immuntherapie: mindestens 42 Tage nach Abschluss einer jeglichen Art von Immuntherapie, z.B. Tumorimpfstoffe
  • Monoklonale Antikörper: mindestens 3 Halbwertszeiten des Antikörpers nach der letzten Dosis eines monoklonalen Antikörpers
  • Strahlentherapie (XRT): mindestens 14 Tage nach lokaler palliativer XRT (kleiner Port); Es müssen mindestens 42 Tage vergangen sein, wenn eine andere erhebliche Knochenmarksstrahlung (BM) vorliegt. Patienten mit vorheriger Ganzkörperbestrahlung (TBI), kraniospinaler XRT und/oder >= 50 % Bestrahlung des Beckens sind nicht teilnahmeberechtigt
  • Stammzellinfusion ohne TBI: Kein Hinweis auf eine aktive Graft-versus-Host-Erkrankung und es müssen mindestens 84 Tage nach der Transplantation oder Stammzellinfusion vergangen sein

• Exposition gegenüber PARP-Inhibitoren:

  • Teil A: Teilnahmeberechtigt sind Patienten, die zuvor eine Therapie mit einem PARP-Hemmer erhalten haben, mit Ausnahme von BMN 673; Patienten, bei denen unter einem PARP-Inhibitor- und Temozolomid-Regime Fortschritte erzielt wurden, sind jedoch nicht teilnahmeberechtigt
  • Teil B: Patienten, die zuvor einem PARP-Hemmer ausgesetzt waren, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Für Patienten mit soliden Tumoren ohne bekannte Knochenmarksbeteiligung: periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1000/mm^3
• Für Patienten mit soliden Tumoren ohne bekannte Knochenmarksbeteiligung: Thrombozytenzahl >= 100.000/mm^3 (transfusionsunabhängig, definiert als mindestens 7 Tage vor der Aufnahme keine Thrombozytentransfusionen erhalten)
• Für Patienten mit soliden Tumoren ohne bekannte Knochenmarksbeteiligung: Hämoglobin >= 8,0 g/dl (können Transfusionen roter Blutkörperchen [RBC] erhalten)
• Alle in Teil A der Studie aufgenommenen Patienten müssen hinsichtlich hämatologischer Toxizität auswertbar sein
• Patienten in Teil B der Studie mit bekannter Knochenmarksmetastasierung kommen für die Studie in Frage, sofern sie die Blutwerte erfüllen (können Transfusionen erhalten, sofern nicht bekannt ist, dass sie auf Erythrozyten- oder Blutplättchentransfusionen refraktär sind); Diese Patienten können nicht auf hämatologische Toxizität untersucht werden

• Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Radioisotop-Filtrationsrate (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 oder ein maximales Serumkreatinin (mg/dl), basierend auf Alter/Geschlecht, wie folgt:

  • 1 bis < 2 Jahre: 0,6
  • 2 bis < 6 Jahre: 0,8
  • 6 bis < 10 Jahre: 1
  • 10 bis < 13 Jahre: 1.2
  • 13 bis < 16 Jahre: 1,5 für Männer, 1,4 für Frauen
  • >= 16 Jahre: 1,7 für Männer, 1,4 für Frauen
• Patienten in Teil A und Teil B: Bilirubin (Summe aus konjugiertem + unkonjugiertem) =< 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter
• Patienten in Teil A und Teil B: Serumglutamatpyruvattransaminase (SGPT) (Alaninaminotransferase [ALT]) =< 110 U/L; Für die Zwecke dieser Studie beträgt der ULN für SGPT 45 U/L
• Patienten mit Teil A und Teil B: Serumalbumin >= 2 g/dl
• Alle Patienten und/oder ihre Eltern oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreter müssen eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen; Gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt
• Für Patienten, die sich für Teil B anmelden: Gewebeblöcke oder Objektträger müssen eingesandt werden; Wenn keine Gewebeblöcke oder Objektträger verfügbar sind, muss der Studienleiter vor der Einschreibung benachrichtigt werden

Ausschlusskriterien:

• Schwangere oder stillende Frauen werden nicht in diese Studie aufgenommen; Bei Mädchen nach der Menarchie müssen Schwangerschaftstests durchgeführt werden. Männer oder Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben einer wirksamen Verhütungsmethode zugestimmt
• Patienten, die Kortikosteroide erhalten und mindestens 7 Tage vor der Aufnahme keine stabile oder abnehmende Kortikosteroiddosis erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die derzeit ein anderes Prüfpräparat erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die derzeit andere Krebsmedikamente erhalten, sind nicht berechtigt (mit Ausnahme von Leukämiepatienten, die Hydroxyharnstoff erhalten, der bis 24 Stunden vor Beginn der Protokolltherapie fortgesetzt werden kann); Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie können eine intrathekale Therapie erhalten
• Patienten, die Ciclosporin, Tacrolimus oder andere Wirkstoffe zur Vorbeugung der Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit nach einer Knochenmarktransplantation erhalten, sind für diese Studie nicht geeignet
• Der Patient muss in der Lage sein, die Kapseln im Ganzen zu schlucken
• Patienten mit einer unkontrollierten Infektion sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die zuvor eine Organtransplantation erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit vorherigem TBI, kraniospinaler XRT und/oder Patienten mit >= 50 % Bestrahlung des Beckens sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie einzuhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Temozolomid oder Dacarbazin sind nicht teilnahmeberechtigt
• Phase 1 (Teil A): Patienten, bei denen es unter einem PARP-Inhibitor- und Temozolomid-Regime zu einer Progression gekommen ist, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Phase 2 (Teil B): Patienten, die zuvor einem PARP-Inhibitor ausgesetzt waren, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Phase 1 (Teil A): Patienten mit bekannter Knochenmarkbeteiligung sind nicht teilnahmeberechtigt