Talazoparib y temozolomida en el tratamiento de pacientes más jóvenes con neoplasias malignas refractarias o recurrentes

Criterios de inclusión:

• Edad:

  • Fase 1 (Parte A)

    • Los pacientes deben tener > de 12 meses y = < 21 años de edad en el momento de la inscripción en el estudio

  • Fase 2 (Parte B)

    • Los pacientes deben tener > de 12 meses y = < 30 años de edad en el momento de la inscripción en el estudio

• Área de superficie corporal (para las Partes A y B):

  • Los pacientes deben tener un área de superficie corporal (BSA) de >= 0,42 m^2 en el momento de la inscripción en el estudio

• Diagnóstico:

  • Fase 1 (Parte A)

    • Tumores sólidos (Parte A1): los pacientes con tumores sólidos en recaída o refractarios, incluidos los tumores del sistema nervioso central (SNC) sin compromiso de la médula ósea, son elegibles; los pacientes deben haber tenido verificación histológica de malignidad en el diagnóstico original o recaída, excepto en pacientes con tumores intrínsecos del tronco encefálico, gliomas de la vía óptica o pacientes con tumores pineales y elevaciones del líquido cefalorraquídeo (LCR) o marcadores tumorales séricos, incluidos alfa-fetoproteína o beta- gonadotropina coriónica humana (HCG)
    • Sarcoma de Ewing o tumor neuroectodérmico primitivo periférico (PNET) (Parte A2): los pacientes con sarcoma de Ewing recidivante o refractario o PNET periférico sin compromiso de la médula ósea serán elegibles para la Parte A2 si no hay cupos disponibles en la Parte A1; estos pacientes se inscribirán en un nivel de dosis por debajo del nivel de dosis en el que los pacientes de la Parte A1 se están inscribiendo activamente, o en el nivel de dosis inicial (nivel de dosis 1) si aún no se ha producido un aumento de la dosis; los pacientes deben haber tenido verificación histológica de malignidad en el diagnóstico original o recaída

  • Fase 2 (Parte B)

    • Sarcoma de Ewing o PNET periférico: los pacientes con sarcoma de Ewing o PNET periférico en recaída o refractario son elegibles; los pacientes deben haber tenido verificación histológica de malignidad en el diagnóstico original o recaída
  • Fase 2 (Parte C)

• Estado de la enfermedad:

  • Fase 1 (Parte A):

    • Los pacientes deben tener una enfermedad medible o evaluable.

  • Fase 2 (Parte B):

    • Sarcoma de Ewing o PNET periférico: los pacientes deben tener una enfermedad medible
• Opciones terapéuticas: el estado actual de la enfermedad del paciente debe ser uno para el cual no existe una terapia curativa conocida o una terapia que haya demostrado prolongar la supervivencia con una calidad de vida aceptable
• Karnofsky >= 50% para pacientes > 16 años y Lansky >= 50 para pacientes =< 16 años; Nota: los déficits neurológicos en pacientes con tumores del SNC deben haber sido relativamente estables durante al menos 7 días antes de la inscripción en el estudio; Los pacientes que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.
• Los pacientes que hayan recibido terapia previa con un régimen basado en temozolomida son elegibles; Nota: los pacientes que han progresado con un inhibidor de la poliadenosina difosfato ribosa polimerasa (PARP) y un régimen de temozolomida no son elegibles para la Parte A del estudio

• Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia anticancerígena anterior.

  • Quimioterapia mielosupresora:

    • Tumores sólidos (Parte A y Parte B): al menos 21 días después de la última dosis de quimioterapia mielosupresora (42 días si nitrosourea previa)
  • Factores de crecimiento hematopoyético: al menos 14 días después de la última dosis de un factor de crecimiento de acción prolongada (p. Neulasta) o 7 días para el factor de crecimiento de acción corta; para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos; la duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio
  • Biológico (agente antineoplásico): al menos 7 días después de la última dosis de un agente biológico; para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos; la duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio
  • Inmunoterapia: al menos 42 días después de la finalización de cualquier tipo de inmunoterapia, p. vacunas contra tumores
  • Anticuerpos monoclonales: al menos 3 vidas medias del anticuerpo después de la última dosis de un anticuerpo monoclonal
  • Radioterapia (XRT): al menos 14 días después de la XRT paliativa local (puerto pequeño); deben haber transcurrido al menos 42 días si hay otra radiación sustancial de la médula ósea (MO); los pacientes con irradiación corporal total (TBI) previa, XRT craneoespinal y/o >= 50 % de radiación de la pelvis no son elegibles
  • Infusión de células madre sin TBI: sin evidencia de enfermedad activa de injerto contra huésped y deben haber transcurrido al menos 84 días después del trasplante o la infusión de células madre

• Exposición al inhibidor de PARP:

  • Parte A: Los pacientes que hayan recibido terapia previa con un inhibidor de PARP, con la excepción de BMN 673, son elegibles; sin embargo, los pacientes que han progresado con un inhibidor de PARP y un régimen de temozolomida no son elegibles
  • Parte B: los pacientes que hayan estado expuestos previamente a un inhibidor de PARP no son elegibles
• Para pacientes con tumores sólidos sin afectación conocida de la médula ósea: recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) >= 1000/mm^3
• Para pacientes con tumores sólidos sin afectación conocida de la médula ósea: recuento de plaquetas >= 100 000/mm^3 (independiente de la transfusión, definido como no recibir transfusiones de plaquetas durante al menos 7 días antes de la inscripción)
• Para pacientes con tumores sólidos sin afectación conocida de la médula ósea: hemoglobina >= 8,0 g/dL (pueden recibir transfusiones de glóbulos rojos [RBC])
• Todos los pacientes inscritos en la Parte A del estudio deben ser evaluables para toxicidad hematológica
• Los pacientes de la Parte B del estudio con enfermedad metastásica conocida en la médula ósea serán elegibles para el estudio siempre que cumplan con los conteos sanguíneos (pueden recibir transfusiones siempre que no se sepa que son refractarios a las transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas); estos pacientes no serán evaluables por toxicidad hematológica

• Aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) de radioisótopos >= 70 ml/min/1,73 m ^ 2 o una creatinina sérica máxima (mg/dL) según la edad/sexo de la siguiente manera:

  • 1 a < 2 años: 0,6
  • 2 a < 6 años: 0,8
  • 6 a < 10 años: 1
  • 10 a < 13 años: 1,2
  • 13 a < 16 años: 1,5 para hombres, 1,4 para mujeres
  • >= 16 años: 1,7 para hombres, 1,4 para mujeres
• Pacientes en la Parte A y la Parte B: bilirrubina (suma de conjugada + no conjugada) = < 1,5 x límite superior normal (LSN) para la edad
• Pacientes en la Parte A y la Parte B: glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT) (alanina aminotransferasa [ALT]) = < 110 U/L; para los fines de este estudio, el ULN para SGPT es 45 U/L
• Pacientes en la Parte A y la Parte B: albúmina sérica >= 2 g/dL
• Todos los pacientes y/o sus padres o representantes legalmente autorizados deben firmar un consentimiento informado por escrito; el asentimiento, cuando corresponda, se obtendrá de acuerdo con las directrices institucionales
• Para pacientes inscritos en la Parte B: se deben enviar bloques de tejido o portaobjetos; si los bloques de tejido o los portaobjetos no están disponibles, se debe notificar al presidente del estudio antes de la inscripción

Criterio de exclusión:

• Las mujeres embarazadas o en período de lactancia no participarán en este estudio; se deben obtener pruebas de embarazo en niñas posmenárquicas; los hombres o mujeres en edad reproductiva no pueden participar a menos que hayan aceptado usar un método anticonceptivo eficaz
• Los pacientes que reciben corticosteroides que no han estado en una dosis estable o decreciente de corticosteroides durante al menos 7 días antes de la inscripción no son elegibles
• Los pacientes que actualmente están recibiendo otro fármaco en investigación no son elegibles
• Los pacientes que actualmente reciben otros agentes contra el cáncer no son elegibles (excepto los pacientes con leucemia que reciben hidroxiurea, que puede continuar hasta 24 horas antes del inicio de la terapia del protocolo); los pacientes con leucemia linfoblástica aguda pueden recibir terapia intratecal
• Los pacientes que reciben ciclosporina, tacrolimus u otros agentes para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped después de un trasplante de médula ósea no son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes deben poder tragar las cápsulas enteras.
• Los pacientes que tienen una infección no controlada no son elegibles
• Los pacientes que han recibido un trasplante de órgano sólido anterior no son elegibles
• Los pacientes con TBI previa, XRT craneoespinal y/o aquellos con >= 50% de radiación de la pelvis no son elegibles
• No son elegibles los pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio.
• Los pacientes con hipersensibilidad conocida a temozolomida o dacarbazina no son elegibles
• Fase 1 (Parte A): los pacientes que han progresado con un inhibidor de PARP y un régimen de temozolomida no son elegibles
• Fase 2 (Parte B): los pacientes que hayan estado expuestos previamente a un inhibidor de PARP no son elegibles
• Fase 1 (Parte A): los pacientes con afectación conocida de la médula ósea no son elegibles