Talazoparib e temozolomide nel trattamento di pazienti più giovani con neoplasie refrattarie o ricorrenti

Criterio di inclusione:

• Età:

  • Fase 1 (Parte A)

    • I pazienti devono avere un'età > di 12 mesi e =< 21 anni al momento dell'arruolamento nello studio

  • Fase 2 (Parte B)

    • I pazienti devono avere un'età > di 12 mesi e =< 30 anni al momento dell'arruolamento nello studio

• Superficie corporea (per le parti A e B):

  • I pazienti devono avere una superficie corporea (BSA) >= 0,42 m^2 al momento dell'arruolamento nello studio

• Diagnosi:

  • Fase 1 (Parte A)

    • Tumori solidi (Parte A1): sono ammissibili i pazienti con tumori solidi recidivanti o refrattari, compresi i tumori del sistema nervoso centrale (SNC) senza coinvolgimento del midollo osseo; i pazienti devono aver avuto una verifica istologica di malignità alla diagnosi originale o recidiva, tranne nei pazienti con tumori intrinseci del tronco encefalico, gliomi delle vie ottiche o pazienti con tumori pineali e innalzamento dei marcatori tumorali del liquido cerebrospinale (CSF) o sierici tra cui alfa-fetoproteina o beta- gonadotropina corionica umana (HCG)
    • Sarcoma di Ewing o tumore neuroectodermico primitivo periferico (PNET) (Parte A2): i pazienti con sarcoma di Ewing recidivato o refrattario o PNET periferico senza coinvolgimento del midollo osseo saranno idonei per la Parte A2 se non ci sono slot disponibili nella Parte A1; questi pazienti saranno arruolati a un livello di dose inferiore al livello di dose al quale i pazienti della Parte A1 si stanno arruolando attivamente, o al livello di dose iniziale (livello di dose 1) se non si è ancora verificato l'aumento della dose; i pazienti devono aver avuto una verifica istologica di malignità alla diagnosi originale o recidiva

  • Fase 2 (Parte B)

    • Sarcoma di Ewing o PNET periferico: sono ammissibili i pazienti con sarcoma di Ewing recidivante o refrattario o PNET periferico; i pazienti devono aver avuto una verifica istologica di malignità alla diagnosi originale o recidiva
  • Fase 2 (Parte C)

• Stato della malattia:

  • Fase 1 (Parte A):

    • I pazienti devono avere una malattia misurabile o valutabile

  • Fase 2 (Parte B):

    • Sarcoma di Ewing o PNET periferico: i pazienti devono avere una malattia misurabile
• Opzioni terapeutiche: l'attuale stato di malattia del paziente deve essere tale per cui non esiste una terapia curativa nota o una terapia dimostrata in grado di prolungare la sopravvivenza con una qualità di vita accettabile
• Karnofsky >= 50% per pazienti > 16 anni e Lansky >= 50 per pazienti = < 16 anni; Nota: i deficit neurologici nei pazienti con tumori del SNC devono essere stati relativamente stabili per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio; i pazienti che non sono in grado di camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione
• Sono idonei i pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con un regime a base di temozolomide; Nota: i pazienti che sono progrediti con un regime inibitore della poliadenosina difosfato ribosio polimerasi (PARP) e temozolomide non sono idonei per la Parte A dello studio

• I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie antitumorali

  • Chemioterapia mielosoppressiva:

    • Tumori solidi (Parte A e Parte B): almeno 21 giorni dopo l'ultima dose di chemioterapia mielosoppressiva (42 giorni se precedente nitrosourea)
  • Fattori di crescita ematopoietici: almeno 14 giorni dopo l'ultima dose di un fattore di crescita a lunga durata d'azione (ad es. Neulasta) o 7 giorni per il fattore di crescita a breve durata d'azione; per gli agenti che hanno eventi avversi noti che si verificano oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi; la durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra
  • Biologico (agente antineoplastico): almeno 7 giorni dopo l'ultima dose di un agente biologico; per gli agenti che hanno eventi avversi noti che si verificano oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi; la durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra
  • Immunoterapia: almeno 42 giorni dopo il completamento di qualsiasi tipo di immunoterapia, ad es. vaccini tumorali
  • Anticorpi monoclonali: almeno 3 emivite dell'anticorpo dopo l'ultima dose di un anticorpo monoclonale
  • Radioterapia (XRT): almeno 14 giorni dopo XRT palliativa locale (piccolo porto); devono essere trascorsi almeno 42 giorni in caso di altre radiazioni sostanziali del midollo osseo (BM); i pazienti con precedente irradiazione totale del corpo (TBI), XRT craniospinale e/o >= 50% di radiazione del bacino non sono ammissibili
  • Infusione di cellule staminali senza trauma cranico: nessuna evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite attiva e devono essere trascorsi almeno 84 giorni dopo il trapianto o l'infusione di cellule staminali

• Esposizione all'inibitore di PARP:

  • Parte A: sono ammissibili i pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con un inibitore di PARP, ad eccezione di BMN 673; tuttavia, i pazienti che sono progrediti con un regime di inibitore di PARP e temozolomide non sono idonei
  • Parte B: i pazienti che sono stati precedentemente esposti a un inibitore di PARP non sono idonei
• Per i pazienti con tumori solidi senza coinvolgimento noto del midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili periferici (ANC) >= 1000/mm^3
• Per i pazienti con tumori solidi senza coinvolgimento noto del midollo osseo: conta piastrinica >= 100.000/mm^3 (indipendente dalle trasfusioni, definita come non aver ricevuto trasfusioni di piastrine per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento)
• Per i pazienti con tumori solidi senza interessamento noto del midollo osseo: emoglobina >= 8,0 g/dL (possono ricevere trasfusioni di globuli rossi [RBC])
• Tutti i pazienti arruolati nella Parte A dello studio devono essere valutabili per tossicità ematologica
• I pazienti della Parte B dello studio con malattia metastatica nota del midollo osseo saranno eleggibili per lo studio a condizione che soddisfino i conteggi ematici (possono ricevere trasfusioni a condizione che non siano refrattari alle trasfusioni di globuli rossi o piastrine); questi pazienti non saranno valutabili per tossicità ematologica

• Clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare del radioisotopo (VFG) >= 70 ml/min/1,73 m^2 o una creatinina sierica massima (mg/dL) in base all'età/sesso come segue:

  • da 1 a < 2 anni: 0,6
  • da 2 a < 6 anni: 0,8
  • da 6 a < 10 anni: 1
  • da 10 a < 13 anni: 1.2
  • 13 a < 16 anni: 1,5 per i maschi, 1,4 per le femmine
  • >= 16 anni: 1,7 per i maschi, 1,4 per le femmine
• Pazienti della Parte A e della Parte B: bilirubina (somma di coniugata + non coniugata) =< 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per età
• Pazienti della Parte A e della Parte B: glutammato piruvato transaminasi sierica (SGPT) (alanina aminotransferasi [ALT]) =< 110 U/L; ai fini di questo studio, l'ULN per SGPT è 45 U/L
• Pazienti della Parte A e della Parte B: albumina sierica >= 2 g/dL
• Tutti i pazienti e/o i loro genitori o rappresentanti legalmente autorizzati devono firmare un consenso informato scritto; il consenso, ove opportuno, sarà ottenuto secondo gli indirizzi istituzionali
• Per i pazienti che si iscrivono alla Parte B: devono essere inviati blocchi di tessuto o vetrini; in caso di indisponibilità di blocchetti di tessuto o vetrini, la Cattedra di studio deve essere informata prima dell'arruolamento

Criteri di esclusione:

• Le donne incinte o che allattano non saranno inserite in questo studio; i test di gravidanza devono essere ottenuti nelle ragazze che sono dopo il menarca; maschi o femmine in età fertile non possono partecipare a meno che non abbiano accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace
• I pazienti che ricevono corticosteroidi che non hanno assunto una dose stabile o decrescente di corticosteroidi per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento non sono idonei
• I pazienti che stanno attualmente ricevendo un altro farmaco sperimentale non sono idonei
• I pazienti che stanno attualmente ricevendo altri agenti antitumorali non sono idonei (ad eccezione dei pazienti con leucemia che ricevono idrossiurea, che può essere continuato fino a 24 ore prima dell'inizio della terapia del protocollo); i pazienti con leucemia linfoblastica acuta possono ricevere terapia intratecale
• I pazienti che stanno ricevendo ciclosporina, tacrolimus o altri agenti per prevenire la malattia del trapianto contro l'ospite dopo il trapianto di midollo osseo non sono idonei per questo studio
• I pazienti devono essere in grado di deglutire le capsule intere
• I pazienti che hanno un'infezione incontrollata non sono ammissibili
• I pazienti che hanno ricevuto un precedente trapianto di organi solidi non sono idonei
• I pazienti con precedente trauma cranico, XRT craniospinale e/o quelli con >= 50% di radiazioni del bacino non sono idonei
• I pazienti che secondo l'opinione dello sperimentatore potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio non sono ammissibili
• I pazienti con nota ipersensibilità alla temozolomide o alla dacarbazina non sono idonei
• Fase 1 (Parte A): i pazienti che hanno progredito con un regime di inibitore di PARP e temozolomide non sono idonei
• Fase 2 (Parte B): i pazienti che sono stati precedentemente esposti a un inibitore di PARP non sono idonei
• Fase 1 (Parte A): i pazienti con noto coinvolgimento del midollo osseo non sono ammissibili