Talazoparib 和替莫唑胺治疗年轻难治性或复发性恶性肿瘤患者

纳入标准：

• 年龄：

  • 第一阶段（A 部分）

    • 参加研究时患者必须大于 12 个月且小于等于 21 岁

  • 第 2 阶段（B 部分）

    • 参加研究时患者必须大于 12 个月且小于等于 30 岁

• 体表面积（A 部分和 B 部分）：

  • 参加研究时患者的体表面积 (BSA) 必须 >= 0.42 m^2

• 诊断：

  • 第一阶段（A 部分）

    • 实体瘤（A1部分）：患有复发或难治性实体瘤的患者，包括没有骨髓受累的中枢神经系统（CNS）肿瘤，符合条件；患者在最初诊断或复发时必须进行恶性肿瘤的组织学验证，但患有固有脑干肿瘤、视神经通路神经胶质瘤或松果体肿瘤和脑脊液 (CSF) 升高或血清肿瘤标志物包括甲胎蛋白或 β-人绒毛膜促性腺激素 (HCG)
    • 尤文肉瘤或外周原始神经外胚层肿瘤 (PNET)（A2 部分）：如果 A1 部分没有空位，没有骨髓受累的复发或难治性尤文肉瘤或外周 PNET 患者将有资格参加 A2 部分；这些患者将以低于 A1 部分患者正在积极招募的剂量水平的一个剂量水平入组，或者如果剂量递增尚未发生，则以起始剂量水平（剂量水平 1）入组；患者在最初诊断或复发时必须进行恶性肿瘤的组织学验证

  • 第 2 阶段（B 部分）

    • 尤文肉瘤或外周 PNET：患有复发或难治性尤文肉瘤或外周 PNET 的患者符合条件；患者在最初诊断或复发时必须进行恶性肿瘤的组织学验证
  • 第二阶段（C 部分）

• 疾病状况：

  • 第一阶段（A 部分）：

    • 患者必须患有可测量或可评估的疾病

  • 第 2 阶段（B 部分）：

    • 尤文肉瘤或外周 PNET：患者必须患有可测量的疾病
• 治疗选择：患者当前的疾病状态必须是没有已知的治愈性疗法或经证明可以延长生存期并具有可接受的生活质量的疗法
• Karnofsky >= 50% 对于 > 16 岁的患者，Lansky >= 50 对于 >= < 16 岁的患者；注意：CNS 肿瘤患者的神经功能缺损必须在研究入组前至少 7 天相对稳定；由于瘫痪而无法行走但坐在轮椅上的患者，将被视为可以走动以评估绩效评分
• 既往接受过基于替莫唑胺的方案治疗的患者符合条件；注意：使用聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 (PARP) 抑制剂和替莫唑胺治疗方案取得进展的患者不符合研究 A 部分的条件

• 患者必须已从所有先前抗癌化疗的急性毒性作用中完全康复

  • 骨髓抑制化疗：

    • 实体瘤（A 部分和 B 部分）：最后一次骨髓抑制化疗后至少 21 天（如果之前使用亚硝基脲，则为 42 天）
  • 造血生长因子：在最后一剂长效生长因子（例如 Neulasta) 或短效生长因子 7 天；对于在给药后 7 天后发生已知不良事件的药剂，该期限必须延长到已知不良事件发生的时间之后；这个间隔的持续时间必须与学习主席讨论
  • 生物制剂（抗肿瘤药物）：最后一次生物制剂给药后至少 7 天；对于在给药后 7 天后发生已知不良事件的药剂，该期限必须延长到已知不良事件发生的时间之后；这个间隔的持续时间必须与学习主席讨论
  • 免疫疗法：完成任何类型的免疫疗法后至少 42 天，例如 肿瘤疫苗
  • 单克隆抗体：最后一次单克隆抗体给药后抗体至少有 3 个半衰期
  • 放射治疗 (XRT)：局部姑息性 XRT（小端口）后至少 14 天；如果其他大量骨髓 (BM) 辐射，则必须至少经过 42 天；先前接受过全身照射 (TBI)、颅脊髓 XRT 和/或 >= 50% 骨盆辐射的患者不符合资格
  • 无 TBI 的干细胞输注：没有活动性移植物抗宿主病的证据，移植或干细胞输注后必须至少经过 84 天

• PARP抑制剂暴露：

  • A 部分：既往接受过 PARP 抑制剂治疗的患者（BMN 673 除外）符合资格；然而，使用 PARP 抑制剂和替莫唑胺治疗方案取得进展的患者不符合资格
  • B 部分：以前接触过 PARP 抑制剂的患者不符合条件
• 对于没有已知骨髓受累的实体瘤患者：外周血中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1000/mm^3
• 对于没有已知骨髓受累的实体瘤患者：血小板计数 >= 100,000/mm^3（不依赖输血，定义为入组前至少 7 天未接受血小板输注）
• 对于没有已知骨髓受累的实体瘤患者：血红蛋白 >= 8.0 g/dL（可能接受红细胞 [RBC] 输注）
• 参加研究 A 部分的所有患者都必须可评估血液学毒性
• 研究 B 部分患有已知骨髓转移性疾病的患者将有资格参加研究，前提是他们符合血细胞计数（可以接受输血，前提是他们不知道对红细胞或血小板输注有抵抗力）；这些患者将无法评估血液学毒性

• 肌酐清除率或放射性同位素肾小球滤过率 (GFR) >= 70 ml/min/1.73 m^2 或基于年龄/性别的最大血清肌酐 (mg/dL) 如下：

  • 1 至 < 2 岁：0.6
  • 2 至 < 6 岁：0.8
  • 6 至 < 10 岁：1
  • 10 至 < 13 岁：1.2
  • 13 至 < 16 岁：男性 1.5，女性 1.4
  • >= 16 岁：男性 1.7，女性 1.4
• A 部分和 B 部分的患者：胆红素（共轭 + 未共轭总和）=< 1.5 x 年龄正常上限 (ULN)
• A 部分和 B 部分的患者：血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT)（丙氨酸转氨酶 [ALT]）=< 110 U/L；出于本研究的目的，SGPT 的 ULN 为 45 U/L
• A 部分和 B 部分的患者：血清白蛋白 >= 2 g/dL
• 所有患者和/或其父母或合法授权代表必须签署书面知情同意书；同意，在适当的时候，将根据机构准则获得
• 对于B部分入组的患者：必须寄送组织块或玻片；如果组织块或幻灯片不可用，必须在注册前通知研究主席

排除标准：

• 孕妇或哺乳期妇女将不会参加这项研究；必须对月经后期的女孩进行妊娠试验；具有生殖潜力的男性或女性不得参加，除非他们同意使用有效的避孕方法
• 入组前至少 7 天未服用稳定或递减皮质类固醇剂量的接受皮质类固醇治疗的患者不符合条件
• 目前正在接受另一种研究药物的患者不符合资格
• 目前正在接受其他抗癌药物治疗的患者不符合资格（接受羟基脲治疗的白血病患者除外，该治疗可能会持续至方案治疗开始前 24 小时）；急性淋巴细胞白血病患者可以接受鞘内治疗
• 正在接受环孢菌素、他克莫司或其他药物以预防骨髓移植后移植物抗宿主病的患者不符合本试验的资格
• 患者必须能够吞服整个胶囊
• 感染不受控制的患者不符合条件
• 先前接受过实体器官移植的患者不符合资格
• 既往有 TBI、颅脊髓 XRT 和/或 >= 50% 骨盆辐射的患者不符合条件
• 研究者认为可能无法遵守研究安全监测要求的患者不符合资格
• 已知对替莫唑胺或达卡巴嗪过敏的患者不符合条件
• 第 1 阶段（A 部分）：使用 PARP 抑制剂和替莫唑胺方案取得进展的患者不符合条件
• 第 2 阶段（B 部分）：之前接触过 PARP 抑制剂的患者不符合资格
• 第 1 阶段（A 部分）：已知骨髓受累的患者不符合条件