Ориентация на генетическую мутацию в метаболизме глицина с помощью D-циклосерина (DCS)

Множественные редкие структурные варианты относительно недавнего эволюционного происхождения признаны важными факторами риска шизофрении (SZ) и других нарушений развития нервной системы (например, расстройств аутистического спектра, умственной отсталости, эпилепсии) с отношением шансов до 7-30. Мы обнаружили структурную перестройку de novo на хромосоме 9p24.1 у двух психотических пациентов. Одним из генов в этой области является ген, кодирующий глициндекарбоксилазу (GLDC), которая влияет на метаболизм глицина в головном мозге. GLDC кодирует глициндекарбоксилазу или Р-белок системы расщепления глицина, который участвует в деградации глицина в клетках глии. Ожидается, что носители трипликации GLDC будут иметь низкий уровень Gly в головном мозге, что приводит к гипофункции, опосредованной рецептором NMDA, которая сильно вовлечена в патофизиологию шизофрении.

Существует обширная литература о влиянии агентов, усиливающих NMDA, на положительные, отрицательные и депрессивные симптомы и на нейрокогнитивную функцию. Хотя во многих исследованиях сообщалось о положительных результатах, по крайней мере, в одной области симптомов, результаты других исследований были отрицательными или неоднозначными. Факторы, которые могут способствовать этой изменчивости, включают: механизм действия агента, соблюдение режима лечения, одновременное лечение антипсихотическими препаратами первого и второго поколения, исходные уровни глицина в крови, наличие/отсутствие метаболических нарушений кинуренинового пути и индивидуальные различия в поглощении глицина мозгом и метаболизм. Генетические варианты, которые влияют на синтез и расщепление глицина, глутамата или других модуляторов функции рецептора NMDA, также, вероятно, будут иметь значительные эффекты. Хотя аугментация DCS продемонстрировала различную эффективность у пациентов, не отобранных на наличие мутации, которая, как ожидается, приведет к снижению уровня глицина в головном мозге, ожидается, что тройная пликация GLDC у двух носителей в этом исследовании приведет к необычно низким уровням глицина в головном мозге, что подтверждает его терапевтический потенциал. в качестве стратегии увеличения.

Таким образом, важно оценить терапевтическую эффективность аугментации DCS у лиц, у которых существует высокая априорная вероятность терапевтического эффекта, и охарактеризовать нейробиологию этой мутации с точки зрения метаболитов головного мозга, функции мозга и фармакокинетики метаболизма глицина с использованием хорошо зарекомендовавшие себя методы.