Cibler une mutation génétique dans le métabolisme de la glycine avec la D-cyclosérine (DCS)

Plusieurs variantes structurelles rares d'origine évolutive relativement récente sont reconnues comme des facteurs de risque importants pour la schizophrénie (SZ) et d'autres troubles neurodéveloppementaux (par exemple, troubles du spectre autistique, retard mental, épilepsie) avec des rapports de cotes aussi élevés que 7-30. Nous avons trouvé un réarrangement structurel de novo sur le chromosome 9p24.1 chez deux patients psychotiques. L'un des gènes de cette région est le gène codant pour la glycine décarboxylase (GLDC), qui affecte le métabolisme cérébral de la glycine. GLDC code pour la glycine décarboxylase ou protéine P du système de clivage de la glycine, qui est impliquée dans la dégradation de la glycine dans les cellules gliales. On s'attendrait à ce que les porteurs de la triplication GLDC aient de faibles niveaux de Gly cérébral, entraînant une hypofonction médiée par les récepteurs NMDA, qui a été fortement impliquée dans la physiopathologie de la schizophrénie.

Il existe une littérature abondante sur les effets des agents améliorant le NMDA sur les symptômes positifs, négatifs et dépressifs et sur la fonction neurocognitive. Bien que de nombreuses études aient rapporté des résultats positifs dans au moins un domaine de symptômes, les résultats d'autres études ont été négatifs ou ambigus. Les facteurs susceptibles de contribuer à cette variabilité comprennent : le mécanisme d'action de l'agent, l'observance, le traitement concomitant avec des médicaments antipsychotiques de première et de deuxième génération, les taux sanguins de glycine de base, la présence/l'absence d'anomalies métaboliques de la voie de la kynurénine et les différences individuelles dans l'absorption de la glycine dans le cerveau et métabolisme . Les variantes génétiques qui ont un impact sur la synthèse et la dégradation de la glycine, du glutamate ou d'autres modulateurs de la fonction des récepteurs NMDA sont également susceptibles d'avoir des effets significatifs. Bien que l'augmentation du DCS ait montré une efficacité variable chez les patients non sélectionnés pour avoir une mutation qui devrait abaisser les niveaux de glycine dans le cerveau, la triplication du GLDC chez les deux porteurs de cette étude devrait entraîner des niveaux de glycine dans le cerveau anormalement bas, soutenant son potentiel thérapeutique comme stratégie d'augmentation.

Ainsi, il est important d'évaluer l'efficacité thérapeutique de l'augmentation du DCS chez les individus chez qui il existe une forte probabilité préalable de bénéfice thérapeutique et de caractériser la neurobiologie de cette mutation en termes de métabolites cérébraux, de fonction cérébrale et de pharmacocinétique du métabolisme de la glycine en utilisant méthodes bien rodées.