Questa pagina è stata tradotta automaticamente e l'accuratezza della traduzione non è garantita. Si prega di fare riferimento al Versione inglese per un testo di partenza.

Targeting di una mutazione genetica nel metabolismo della glicina con D-cicloserina (DCS)

18 settembre 2017 aggiornato da: Deborah L. Levy, Mclean Hospital

Lo scopo di questo studio è valutare l'efficacia della d-cicloserina (DCS) come strategia di aumento in due pazienti psicotici con una triplicazione (4 copie) del gene della glicina decarbossilasi (GLDC). I soggetti saranno prima sottoposti a un braccio di trattamento in aperto di otto settimane con DCS (50 mg/giorno) seguito da sei esposizioni di 6 settimane in doppio cieco controllate con placebo a DCS o placebo. La durata di ciascun braccio in doppio cieco è limitata a sei settimane per ridurre al minimo la durata dell'esacerbazione dei sintomi sperimentata dai soggetti quando ricevono il placebo. Lo schema di randomizzazione consentirà due esposizioni consecutive alla MDD, ma non consentirà due esposizioni consecutive al placebo, ancora una volta per ridurre al minimo la durata di qualsiasi esacerbazione dei sintomi. Al termine dello studio DCS in aperto, verranno eseguite le seguenti procedure: MRI strutturale (3T), proton 1H MRS (4T), fMRI (3T), potenziali evocati uditivi allo stato stazionario e registrazioni dell'elettroretinogramma. Inoltre, verrà valutata la MRS 1H (4T) per 2 ore dopo una singola dose orale di una MDD. I dati di base su tutte queste misure sono stati precedentemente ottenuti come parte di un altro studio registrato in Clinical Trials.gov - NCT01720316). I sintomi positivi, negativi e affettivi e la funzione neurocognitiva, nonché i livelli plasmatici di aminoacidi neutri grandi e grandi e piccoli neutri ed eccitatori e i livelli di farmaci psicotropi saranno valutati periodicamente. DCS di grado farmaceutico) o il placebo saranno composti e dispensati dalla McLean Hospital Pharmacy.

I ricercatori ipotizzano che i portatori di mutazione avranno ridotto i livelli endogeni di glicina e GABA nel cervello e aumentato i livelli di glutammato e glutammina nel cervello. La somministrazione di DCS aumenterà la glicina cerebrale nei due portatori rispetto al basale e al trattamento con glicina (0,8 g/kg).

I ricercatori ipotizzano una ridotta attivazione delle vie magnocellulari e degli ERP anormali modulati da NMDA nei portatori di mutazione rispetto ai membri della famiglia e ai controlli non portatori.

. I ricercatori ipotizzano che la DCS, ma non il placebo, migliorerà i sintomi positivi, negativi e affettivi, nonché la funzione neurocognitiva.

I ricercatori ipotizzano inoltre che la DCS migliorerà il funzionamento clinico e cognitivo, normalizzerà parzialmente la diminuzione della glicina e del GABA al basale e l'aumento del glutammato e della glutammina e normalizzerà parzialmente l'attivazione della via magnocellulare e i potenziali evocati anormali.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Molteplici varianti strutturali rare di origine evolutiva relativamente recente sono riconosciute come importanti fattori di rischio per la schizofrenia (SZ) e altri disturbi dello sviluppo neurologico (ad esempio, disturbi dello spettro autistico, ritardo mentale, epilessia) con rapporti di probabilità fino a 7-30. Abbiamo trovato un riarrangiamento strutturale de novo sul cromosoma 9p24.1 in due pazienti psicotici. Uno dei geni in questa regione è il gene che codifica per la glicina decarbossilasi (GLDC), che influenza il metabolismo cerebrale della glicina. GLDC codifica per la glicina decarbossilasi o proteina P del sistema di scissione della glicina, che è coinvolta nella degradazione della glicina nelle cellule gliali. I portatori della triplicazione GLDC dovrebbero avere bassi livelli di Gly cerebrale, con conseguente ipofunzione mediata dal recettore NMDA, che è stata fortemente implicata nella fisiopatologia della schizofrenia.

Esiste un'ampia letteratura sugli effetti degli agenti che potenziano l'NMDA sui sintomi positivi, negativi e depressivi e sulla funzione neurocognitiva. Sebbene molti studi abbiano riportato risultati positivi in ​​almeno un dominio dei sintomi, i risultati di altri studi sono stati negativi o ambigui. I fattori che possono contribuire a questa variabilità includono: meccanismo d'azione dell'agente, compliance, trattamento concomitante con farmaci antipsicotici di prima e seconda generazione, livelli ematici di glicina al basale, presenza/assenza di anomalie metaboliche della via della chinurenina e differenze individuali nell'assorbimento cerebrale di glicina e metabolismo. È probabile che anche le varianti genetiche che influenzano la sintesi e la scomposizione di glicina, glutammato o altri modulatori della funzione del recettore NMDA abbiano effetti significativi. Sebbene l'aumento della DCS abbia mostrato un'efficacia variabile nei pazienti non selezionati per avere una mutazione che dovrebbe abbassare i livelli di glicina cerebrale, la triplicazione GLDC nei due portatori in questo studio dovrebbe portare a livelli di glicina cerebrale insolitamente bassi, a sostegno del suo potenziale terapeutico come strategia di aumento.

Pertanto, è importante valutare l'efficacia terapeutica dell'aumento della DCS in individui in cui esiste un'elevata probabilità di beneficio terapeutico e caratterizzare la neurobiologia di questa mutazione in termini di metaboliti cerebrali, funzione cerebrale e farmacocinetica del metabolismo della glicina utilizzando metodi ben consolidati.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

2

Fase

  • Prima fase 1

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 34 anni a 62 anni (Adulto)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Portatori di una triplicazione nel gene della glicina decarbossilasi

Criteri di esclusione:

  • Non portatori di una triplicazione nel gene della glicina decarbossilasi

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione incrociata
  • Mascheramento: Quadruplicare

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Etichetta aperta DCS
Entrambi i partecipanti hanno ricevuto in aperto D-cicloserina (seromicina), capsula da 50 mg/giorno per 8 settimane.
Droga: D-cicloserina
Entrambi i partecipanti hanno ricevuto in aperto D-cicloserina (seromicina), capsula da 50 mg/die, x 8 settimane.
Altri nomi:
  • Seromicina (d-cicloserina)
Droga: D-cicloserina
Entrambi i partecipanti hanno ricevuto una seconda D-cicloserina in aperto (seromicina), capsula da 50 mg/die, x 8 settimane.
Altri nomi:
  • Seromicina (d-cicloserina)
Sperimentale: MDD o placebo
Randomizzato a DCS o placebo. I partecipanti sono stati sottoposti a esposizioni in doppio cieco controllate con placebo a DCS per 6 settimane o placebo per 6 settimane. Un partecipante ha ricevuto l'esposizione alla MDD per 6 settimane e poi ha ricevuto il dosaggio del placebo per 6 settimane. L'altro partecipante ha ricevuto l'esposizione al dosaggio del placebo per 6 settimane e poi DCS per 6 settimane.
Droga: D-cicloserina
Entrambi i partecipanti hanno ricevuto in aperto D-cicloserina (seromicina), capsula da 50 mg/die, x 8 settimane.
Altri nomi:
  • Seromicina (d-cicloserina)
Droga: D-cicloserina
Entrambi i partecipanti hanno ricevuto una seconda D-cicloserina in aperto (seromicina), capsula da 50 mg/die, x 8 settimane.
Altri nomi:
  • Seromicina (d-cicloserina)
Droga: MDD o placebo
Esposizioni in doppio cieco controllate con placebo a DCS o placebo x 6 settimane. Un partecipante ha ricevuto un'esposizione alla MDD x 6 settimane e poi ha ricevuto un dosaggio di placebo x 6 settimane. L'altro partecipante ha ricevuto l'esposizione al dosaggio di placebo x 6 settimane e poi DCS x 6 settimane.
Altri nomi:
  • Seromicina (d-cicloserina) o placebo
Sperimentale: Secondo DCS in aperto
Entrambi i partecipanti hanno ricevuto una seconda esposizione in aperto alla D-cicloserina (seromicina), capsula da 50 mg/giorno per 24 settimane.
Droga: D-cicloserina
Entrambi i partecipanti hanno ricevuto in aperto D-cicloserina (seromicina), capsula da 50 mg/die, x 8 settimane.
Altri nomi:
  • Seromicina (d-cicloserina)
Droga: D-cicloserina
Entrambi i partecipanti hanno ricevuto una seconda D-cicloserina in aperto (seromicina), capsula da 50 mg/die, x 8 settimane.
Altri nomi:
  • Seromicina (d-cicloserina)

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Punteggi dei sintomi positivi e negativi
Lasso di tempo: Basale e a 2, 4, 6 e 8 settimane durante la fase 1 in aperto e ogni 2 settimane fino a 24 settimane durante la fase 2 in aperto
La scala dei sintomi positivi e negativi (PANSS) misura i sintomi positivi e negativi della schizofrenia. La somma delle valutazioni per sette sintomi positivi è misurata su una scala da 7 a 49, dove 7 significa assenza di sintomi e 49 significa sintomi gravi. La somma delle valutazioni per sette sintomi negativi è misurata su una scala da 7 a 49, dove 7 significa assenza di sintomi. e 49 significa sintomi gravi.
Basale e a 2, 4, 6 e 8 settimane durante la fase 1 in aperto e ogni 2 settimane fino a 24 settimane durante la fase 2 in aperto
Punteggi dei sintomi positivi e negativi
Lasso di tempo: Basale, 2, 4 e 6 settimane (periodi di crossover)
La scala dei sintomi positivi e negativi (PANSS) misura i sintomi positivi e negativi della schizofrenia. La somma delle valutazioni per sette sintomi positivi è misurata su una scala da 7 a 49, dove 7 significa assenza di sintomi e 49 significa sintomi gravi. La somma delle valutazioni per sette sintomi negativi è misurata su una scala da 7 a 49, dove 7 significa assenza di sintomi. e 49 significa sintomi gravi.
Basale, 2, 4 e 6 settimane (periodi di crossover)
Punteggi della scala di valutazione psichiatrica breve (BPRS).
Lasso di tempo: Basale e a 2, 4, 6 e 8 settimane durante la fase 1 in aperto e ogni 2 settimane fino a 24 settimane durante la fase 2 in aperto
Il punteggio totale BPRS misura la gravità di 18 sintomi psichiatrici. Ogni sintomo è valutato da 1 a 7 con un punteggio totale compreso tra 18 e 126. 18 significa nessun sintomo e 126 significa sintomi molto gravi.
Basale e a 2, 4, 6 e 8 settimane durante la fase 1 in aperto e ogni 2 settimane fino a 24 settimane durante la fase 2 in aperto
Punteggi della scala di valutazione psichiatrica breve (BPRS).
Lasso di tempo: Basale, 2, 4 e 6 settimane (periodi di crossover)
Il punteggio totale BPRS misura la gravità di 18 sintomi psichiatrici. Ogni sintomo è valutato da 1 a 7 con un punteggio totale compreso tra 18 e 126. 18 significa nessun sintomo e 126 significa sintomi molto gravi.
Basale, 2, 4 e 6 settimane (periodi di crossover)
Punteggi di gravità dell'impressione clinica globale (CGI).
Lasso di tempo: Basale e a 2, 4, 6 e 8 settimane durante la fase 1 in aperto e ogni 2 settimane fino a 24 settimane durante la fase 2 in aperto
I punteggi di gravità CGI misurano la gravità della malattia mentale su una scala da 1 a 7 dove 1 significa normale, per niente malato, 2 significa malato mentale borderline, 3 significa lievemente malato, 4 significa moderatamente malato, 5 significa gravemente malato, 6 significa gravemente malato e 7 significa tra i pazienti più estremamente malati.
Basale e a 2, 4, 6 e 8 settimane durante la fase 1 in aperto e ogni 2 settimane fino a 24 settimane durante la fase 2 in aperto
Punteggi di gravità dell'impressione clinica globale (CGI).
Lasso di tempo: Basale, 2, 4 e 6 settimane (periodi di crossover)
I punteggi di gravità CGI misurano la gravità della malattia mentale su una scala da 1 a 7 dove 1 significa normale, per niente malato, 2 significa malato mentale borderline, 3 significa lievemente malato, 4 significa moderatamente malato, 5 significa gravemente malato, 6 significa gravemente malato e 7 significa tra i pazienti più estremamente malati.
Basale, 2, 4 e 6 settimane (periodi di crossover)
Punteggi dei sintomi della mania
Lasso di tempo: Basale e a 2, 4, 6 e 8 settimane durante la fase 1 in aperto e ogni 2 settimane fino a 24 settimane durante la fase 2 in aperto
La Young Mania Rating Scale (YMRS) misura la gravità dei sintomi maniacali. La somma delle valutazioni per 7 sintomi di mania viene misurata su una scala da 0 a 4 e la somma di 4 sintomi di mania viene misurata su una scala da 0 a 8 per ottenere un punteggio totale compreso tra 0 e 60, dove 0 significa no sintomi maniacali e 60 significa sintomi maniacali gravi.
Basale e a 2, 4, 6 e 8 settimane durante la fase 1 in aperto e ogni 2 settimane fino a 24 settimane durante la fase 2 in aperto
Punteggi dei sintomi della depressione
Lasso di tempo: Basale e a 2, 4, 6 e 8 settimane durante la fase 1 in aperto e ogni 2 settimane fino a 24 settimane durante la fase 2 in aperto
Hamilton Depression Scale (HAM) misura la gravità dei sintomi della depressione. La somma delle valutazioni per 9 sintomi di depressione è misurata su una scala da 0 a 2 dove 0 indica nessun sintomo di depressione e 2 indica un certo livello di gravità di quel sintomo specifico. La valutazione per un sintomo di depressione è misurata su una scala da 0 a 3 dove 0 indica nessun sintomo di depressione e 3 indica un livello grave di quel sintomo specifico. La somma delle valutazioni per 11 sintomi di depressione è misurata su una scala da 0 a 4, dove 0 indica nessun sintomo e 4 indica un livello grave di quel sintomo specifico. Le tre somme vengono sommate per produrre un punteggio complessivo della scala di valutazione della depressione che va da 0 a 65. Punteggi più alti indicano sintomi depressivi peggiori.
Basale e a 2, 4, 6 e 8 settimane durante la fase 1 in aperto e ogni 2 settimane fino a 24 settimane durante la fase 2 in aperto
Punteggi dei sintomi della mania
Lasso di tempo: Basale, 2, 4 e 6 settimane (periodi di crossover)
La Young Mania Rating Scale (YMRS) misura la gravità dei sintomi maniacali. La somma delle valutazioni per 7 sintomi di mania viene misurata su una scala da 0 a 4 e la somma di 4 sintomi di mania viene misurata su una scala da 0 a 8 per ottenere un punteggio totale compreso tra 0 e 60, dove 0 significa no sintomi maniacali e 60 significa sintomi maniacali gravi.
Basale, 2, 4 e 6 settimane (periodi di crossover)
Punteggi dei sintomi della depressione
Lasso di tempo: Basale, 2, 4 e 6 settimane (periodi di crossover)
Hamilton Depression Scale (HAM) misura la gravità dei sintomi della depressione. La somma delle valutazioni per 9 sintomi di depressione è misurata su una scala da 0 a 2 dove 0 indica nessun sintomo di depressione e 2 indica un certo livello di gravità di quel sintomo specifico. La valutazione per un sintomo di depressione è misurata su una scala da 0 a 3 dove 0 indica nessun sintomo di depressione e 3 indica un livello grave di quel sintomo specifico. La somma delle valutazioni per 11 sintomi di depressione è misurata su una scala da 0 a 4, dove 0 indica nessun sintomo e 4 indica un livello grave di quel sintomo specifico. Le tre somme vengono sommate per produrre un punteggio complessivo della scala di valutazione della depressione che va da 0 a 65. Punteggi più alti indicano sintomi depressivi peggiori.
Basale, 2, 4 e 6 settimane (periodi di crossover)

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Funzione neurocognitiva
Lasso di tempo: Basale e settimana 8 di trattamento della MDD in aperto
Punteggi su ciascuno degli 8 domini della funzione cognitiva (velocità di elaborazione, attenzione/vigilanza, memoria di lavoro, apprendimento verbale, apprendimento visivo, ragionamento/risoluzione dei problemi, cognizione sociale, composito generale). I punteggi sono punteggi T compresi tra 0 e 100, con 50 che rappresenta la media per una popolazione basata su una distribuzione normale, deviazione standard di 10. Punteggi più alti indicano un funzionamento migliore.
Basale e settimana 8 di trattamento della MDD in aperto
Rapporto glicina cerebrale/CR
Lasso di tempo: Basale e settimana 8 di trattamento della MDD
Spettroscopia di risonanza magnetica protonica a 4T: rapporto glicina/CR cerebrale. I partecipanti sono stati valutati al basale (dose di prova pre-glicina e 60, 80, 100 e 120 minuti dopo la dose di glicina) e alla settimana 8 del trattamento con MDD in aperto: dose pre-MDD e 60, 80, 100 e 120 minuti dopo la dose di MDD. Misurato nella corteccia occipitale posteriore.
Basale e settimana 8 di trattamento della MDD
Potenziali evocati uditivi in ​​​​latenza (Msec)
Lasso di tempo: Basale e settimana 8 di trattamento della MDD
Latenza dei potenziali evocati uditivi: P300 a fz, cz e pz; N100 a fz e cz; P200 a fz e cz.
Basale e settimana 8 di trattamento della MDD
Potenziali evocati uditivi in ​​ampiezza (gradi misurati in microvolt)
Lasso di tempo: Basale e settimana 8 di trattamento della MDD
Ampiezza potenziale evocato uditivo: P300 a fz, cz e pz; N100 a fz e cz; P200 a fz e cz; P50 S1 e S2; mismatch negativity (MMN) in fz e cz.
Basale e settimana 8 di trattamento della MDD
Potenziali evocati uditivi nelle oscillazioni gamma (lo spettro di potenza è misurato in microvolt al quadrato)
Lasso di tempo: Basale e settimana 8 di trattamento della MDD
Potenziali evocati uditivi gamma: blocco di fase G40 hz a fz e cz; G30 hz bloccaggio di fase a fz e cz; Blocco di fase G20 hz a fz e cz
Basale e settimana 8 di trattamento della MDD
Potenziali evocati uditivi - Rapporto P50 (P50 S2/S1) (Ampiezza)
Lasso di tempo: Basale e settimana 8 di trattamento della MDD
Ampiezza del potenziale evocato uditivo: rapporto P50 (P50 S2/S1)
Basale e settimana 8 di trattamento della MDD

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Mclean Hospital

Collaboratori

University of Minnesota

Investigatori

  • Investigatore principale: Deborah L. Levy, Ph.D., McLean Hospital

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

27 settembre 2015

Completamento primario (Effettivo)

30 settembre 2016

Completamento dello studio (Effettivo)

31 luglio 2017

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

26 novembre 2014

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

1 dicembre 2014

Primo Inserito (Stima)

2 dicembre 2014

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

19 settembre 2017

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

18 settembre 2017

Ultimo verificato

1 settembre 2017

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 1R21MH105732 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

Prove cliniche su D-cicloserina

Cerca prove simili

Sponsor e collaboratori

Condizioni mediche

Interventi farmacologici

CROs by country

CROs in Congo, DR of

Condizioni

Malattie rare

Interventi farmacologici

Supplementi dietetici

Sponsor / Collaboratori

Sedi

Sottoscrivi