Targeting einer genetischen Mutation im Glycinstoffwechsel mit D-Cycloserin (DCS)

Der Zweck dieser Studie ist es, die Wirksamkeit von d-Cycloserin (DCS) als Augmentationsstrategie bei zwei psychotischen Patienten mit einer Verdreifachung (4 Kopien) des Glycindecarboxylase (GLDC)-Gens zu bewerten. Die Probanden werden zunächst einem achtwöchigen Open-Label-Behandlungsarm mit DCS (50 mg/Tag) unterzogen, gefolgt von sechs 6-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten Expositionen gegenüber DCS oder Placebo. Die Länge jedes doppelblinden Arms ist auf sechs Wochen begrenzt, um die Dauer der Symptomverschlimmerung zu minimieren, die die Probanden erfahren, wenn sie Placebo erhalten. Das Randomisierungsschema ermöglicht zwei aufeinanderfolgende Expositionen gegenüber DCS, jedoch keine zwei aufeinanderfolgenden Expositionen gegenüber Placebo, um wiederum die Dauer einer Symptomverschlimmerung zu minimieren. Am Ende der Open-Label-DCS-Studie werden die folgenden Verfahren durchgeführt: Struktur-MRT (3T), Protonen-1H-MRS (4T), fMRT (3T), akustisch evozierte Potenziale im Steady-State und Elektroretinogramm-Aufzeichnungen. Zusätzlich wird 1H MRS (4T) für 2 Stunden nach einer oralen Einzeldosis eines DCS bewertet. Basisdaten zu all diesen Maßnahmen wurden zuvor im Rahmen einer anderen Studie erhoben, die in klinischen Studien registriert ist.gov - NCT01720316). Positive, negative und affektive Symptome und neurokognitive Funktion sowie Plasmaspiegel von großen neutralen und großen und kleinen neutralen und exzitatorischen Aminosäuren und Psychopharmakaspiegeln werden regelmäßig bewertet. DCS in pharmazeutischer Qualität) oder Placebo werden von der McLean Hospital Pharmacy zusammengesetzt und ausgegeben.

Die Forscher vermuten, dass Mutationsträger reduzierte endogene Glycin- und GABA-Spiegel im Gehirn und erhöhte Glutamat- und Glutaminspiegel im Gehirn haben. Die DCS-Verabreichung wird das Glycin im Gehirn bei den beiden Trägern im Vergleich zum Ausgangswert und zur Behandlung mit Glycin (0,8 g/kg) erhöhen.

Die Forscher vermuten eine verringerte Aktivierung von magnozellulären Signalwegen und anormale ERPs, die durch NMDA bei Mutationsträgern im Vergleich zu Familienmitgliedern und Kontrollen ohne Träger moduliert werden.

. Die Forscher gehen davon aus, dass DCS, aber nicht Placebo, positive, negative und affektive Symptome sowie die neurokognitive Funktion verbessern wird.

Die Forscher gehen auch davon aus, dass DCS die klinische und kognitive Funktion verbessern, verringerte Grundwerte von Glycin und GABA und erhöhtes Glutamat und Glutamin teilweise normalisieren und die Aktivierung des magnozellulären Signalwegs und abnormale evozierte Potenziale teilweise normalisieren wird.