Влияние уровней метаболита 6MP на фармакокинетику инфликсимаба и антитела к инфликсимабу при болезни Крона

Несмотря на данные о благотворном влиянии комбинированной терапии тиопурином/IFX как на предотвращение образования антител к IFX (ATI), так и на улучшение клинических исходов, ни в одном исследовании не использовалась доказанная клиническая полезность измерения уровней метаболитов 6-MP. Мы предполагаем, что таргетинг на установленный порог уровней 6-TGN (между 235-400), который, как показано, приводит к превосходной клинической эффективности, снизит развитие ATI и повысит минимальные уровни IFX. Также возможно, что чрезмерные уровни 6TGN могут увеличить риск нежелательных явлений, таких как инфекции и новообразования, такие как лимфомы, основные недостатки комбинированной терапии. Если будет продемонстрирована значимая корреляция между уровнями 6-TGN и сниженным риском развития ОТИ или более высокими минимальными уровнями IFX в сыворотке, это позволит улучшить подход к фармакологическому мониторингу этих пациентов с оптимизацией долгосрочного ответа пациентов с болезнью Крона на антиретровирусные препараты. -ФНО-терапия.

Витамин D обладает выраженным иммуномодулирующим действием, опосредованным главным образом через врожденную иммунную систему. Низкий уровень витамина D в сыворотке крови связан с худшими исходами болезни Крона. Сообщалось, что IFX оказывает значительное влияние на созревание и фенотип дендритных клеток (ДК). Предыдущая работа в нашей лаборатории продемонстрировала значительное влияние витамина D на экспрессию NOD2 наряду с глубоким влиянием на цитокиновый профиль DC, подвергнутых стимуляции PRR85. Мы предполагаем, что дефицит витамина D может быть связан с более низким клиническим ответом на терапию анти-ФНО. IFX и витамин D могут иметь синергетический эффект в модуляции иммунной системы при ВЗК посредством взаимодействия через врожденные или адаптивные механизмы. Мы ожидаем, что витамин D может усилить индуцированный IFX сдвиг пути созревания и цитокинового профиля DC, подвергающихся воздействию кишечных микробов через рецепторы распознавания образов (PRR). Демонстрация синергетического эффекта витамина D с антителами против TNF может иметь важные клинические последствия для лечения пациентов с ВЗК, особенно в Канаде, где распространенность дефицита витамина D очень высока. Такой эффект был продемонстрирован для лимфоцитов, но никогда не изучался для врожденной иммунной системы, которая, как считается, играет важную роль в патогенезе целиакии. Данные этого исследования могут служить дополнительным обоснованием необходимости мониторинга статуса витамина D у пациентов с болезнью Крона и его добавления в качестве дополнительного терапевтического инструмента для оптимизации ответа на анти-ФНО при целиакии.

Это проспективное перекрестное и продольное многоцентровое неинтервенционное исследование. Набор пациентов будет осуществляться в следующих центрах: Медицинский центр Университета Макгилла, Медицинский центр Маунт-Синай, Торонто, Канада; Университет Калгари, Альберта, Эдмонтон. В этом исследовании будут участвовать пациенты (18–70 лет) с болезнью Крона, которые начинают лечение инфликсимабом или комбинированной терапией инфликсимабом и азатиопурином. В этом исследовании будут рассмотрены конечные точки терапевтического мониторинга для оценки влияния уровня препарата и антител на клиническую эффективность лечения (моно- или комбинированная терапия). .