Effekten av 6MP-metabolitnivåer på infliximabs farmakokinetik och anti-infliximab-antikroppar vid Crohns sjukdom

Trots bevis för de gynnsamma effekterna av kombinationsterapi med tiopurin/IFX på både förebyggande av utvecklingen av anti-IFX-antikroppar (ATI) och förbättrade kliniska resultat, har ingen studie använt den bevisade kliniska användbarheten av att mäta 6 MP-metabolitnivåer. Vi antar att inriktning på den etablerade tröskeln för 6-TGN-nivåer (mellan 235-400), som visat sig resultera i överlägsen klinisk effekt, skulle minska utvecklingen av ATI och förbättra dalnivåerna för IFX. Det är också tänkbart att för höga 6TGN-nivåer kan öka risken för biverkningar som infektioner och neoplasmer som lymfom, de största nackdelarna med kombinationsbehandling. Om en signifikant korrelation mellan 6-TGN-nivåer och minskad risk för ATI-utveckling eller högre IFX-dalnivåer i serum kan påvisas, kommer det att möjliggöra ett förbättrat tillvägagångssätt för farmakologisk övervakning av dessa patienter med optimering av långtidssvaret hos CD-patienter på anti -TNF-terapi.

D-vitamin har djupgående immunmodulerande effekter, främst medierad genom det medfödda immunsystemet. Låga serumnivåer av vitamin D är förknippade med sämre resultat vid CD. IFX rapporterades ha en betydande inverkan på mognad och fenotyp av dendritiska celler (DC). Tidigare arbete från vårt laboratorium visade en signifikant effekt av vitamin D på uttryck av NOD2 tillsammans med en djupgående effekt på cytokinprofilen hos DC som exponerats för PRR-stimulering85. Vi antar att vitamin D-brist kan vara associerad med ett lägre kliniskt svar på anti-TNF-terapi. IFX och vitamin D kan ha en synergistisk effekt för att modulera immunsystemet vid IBD via interaktioner genom medfödda eller adaptiva mekanismer. Vi förväntar oss att D-vitamin kan förbättra IFX-inducerad förändring i mognadsvägen och cytokinprofilen för DC som exponeras för tarmmikrober genom mönsterigenkänningsreceptorer (PRR). Demonstration av en synergistisk effekt av vitamin D med anti-TNF-antikroppar kan ha viktiga kliniska implikationer för vården av IBD-patienter, särskilt i Kanada där förekomsten av D-vitaminbrist är mycket hög. En sådan effekt påvisades för lymfocyter men undersöktes aldrig för det medfödda immunsystemet, som anses ha en djupgående roll i patogenesen av CD. Data från denna studie kan ge ytterligare motiveringar för behovet av att övervaka vitamin D-status hos CD-patienter, och dess tillskott som ett ytterligare terapeutiskt verktyg för att optimera svaret på anti-TNF i CD.

Detta är en prospektiv tvärsnitts- och longitudinell multicenter icke-interventionsstudie. Patienterna kommer att rekryteras vid följande centra: McGill University Health Center, Mount Sinai Medical Centre, Toronto, Kanada; University of Calgary, U Alberta, Edmonton. Denna studie kommer att rekrytera patienter (18-70 år) med Crohns sjukdom som påbörjar behandling med infliximab eller kombinationsbehandling av infliximab och azatiopurin. Denna studie kommer att titta på terapeutiska övervakningsslutpunkter för att utvärdera effekten av läkemedelsnivåer och antikroppar på den kliniska effektiviteten av behandlingen (mono- eller kombinationsterapi). .