El impacto de los niveles del metabolito 6MP en la farmacocinética de infliximab y los anticuerpos anti-infliximab en la enfermedad de Crohn

A pesar de la evidencia de los efectos beneficiosos de la terapia combinada de tiopurina/IFX tanto en la prevención del desarrollo de anticuerpos anti-IFX (ATI) como en la mejora de los resultados clínicos, ningún estudio ha empleado la utilidad clínica comprobada de medir los niveles del metabolito 6-MP. Nuestra hipótesis es que apuntar al umbral establecido de niveles de 6-TGN (entre 235 y 400), que se ha demostrado que produce una eficacia clínica superior, reduciría el desarrollo de ATI y mejoraría los niveles mínimos de IFX. También es concebible que los niveles excesivos de 6TGN puedan aumentar el riesgo de eventos adversos como infecciones y neoplasias como linfomas, los principales inconvenientes de la terapia combinada. Si se puede demostrar una correlación significativa entre los niveles de 6-TGN y la disminución del riesgo de desarrollo de ATI o niveles séricos mínimos más altos de IFX, permitirá un mejor enfoque hacia el monitoreo farmacológico de estos pacientes con la optimización de la respuesta a largo plazo de los pacientes con EC en anti -Terapia TNF.

La vitamina D posee profundos efectos inmunomoduladores, mediados principalmente por el sistema inmunitario innato. Los niveles séricos bajos de vitamina D se asocian con peores resultados en la EC. Se informó que IFX tiene un impacto significativo en la maduración y el fenotipo de las células dendríticas (DC). Trabajos previos de nuestro laboratorio demostraron un efecto significativo de la vitamina D en la expresión de NOD2 junto con un profundo efecto en el perfil de citoquinas de DC expuestas a la estimulación de PRR85. Presumimos que la deficiencia de vitamina D puede estar asociada con una menor respuesta clínica a la terapia anti-TNF. El IFX y la vitamina D pueden tener un efecto sinérgico en la modulación del sistema inmunitario en la EII a través de interacciones a través de mecanismos innatos o adaptativos. Esperamos que la vitamina D pueda mejorar el cambio inducido por IFX en la vía de maduración y el perfil de citocinas de DC expuestas a microbios intestinales a través de receptores de reconocimiento de patrones (PRR). La demostración de un efecto sinérgico de la vitamina D con anticuerpos anti-TNF puede tener implicaciones clínicas importantes para el cuidado de los pacientes con EII, particularmente en Canadá, donde la prevalencia de la deficiencia de vitamina D es muy alta. Dicho efecto se demostró para los linfocitos, pero nunca se examinó para el sistema inmunitario innato, que se considera que tiene un papel importante en la patogenia de la EC. Los datos de este estudio pueden proporcionar una justificación adicional para la necesidad de monitorear el estado de la vitamina D en pacientes con EC y su suplementación como una herramienta terapéutica adicional para optimizar la respuesta a los anti-TNF en la EC.

Se trata de un estudio prospectivo, transversal y longitudinal, multicéntrico, no intervencionista. Los pacientes serán reclutados en los siguientes centros: Centro de Salud de la Universidad McGill, Centro Médico Mount Sinai, Toronto, Canadá; Universidad de Calgary, U Alberta, Edmonton. Este estudio reclutará pacientes (18-70 años) con enfermedad de Crohn que estén comenzando un tratamiento con infliximab o una terapia combinada de infliximab y azatiopurina. Este estudio analizará los puntos finales de seguimiento terapéutico para evaluar el impacto del nivel del fármaco y los anticuerpos en la eficacia clínica del tratamiento (terapia mono o combinada). .