Effekten av 6MP-metabolittnivåer på infliksimabs farmakokinetikk og anti-infliksimab-antistoffer ved Crohns sykdom

Til tross for bevis for de gunstige effektene av kombinert tiopurin/IFX-behandling på både forebygging av utviklingen av anti-IFX-antistoffer (ATI) og forbedrede kliniske resultater, har ingen studier brukt den beviste kliniske nytten av å måle 6-MP-metabolittnivåer. Vi antar at målretting av den etablerte terskelen på 6-TGN-nivåer (mellom 235-400), som har vist seg å resultere i overlegen klinisk effekt, vil redusere utviklingen av ATI og øke bunnnivået av IFX. Det kan også tenkes at for høye 6TGN-nivåer kan øke risikoen for uønskede hendelser som infeksjoner og neoplasmer som lymfomer, de største ulempene ved kombinasjonsbehandling. Hvis en signifikant korrelasjon mellom 6-TGN-nivåer og redusert risiko for ATI-utvikling eller høyere bunnnivåer av IFX-serum kan påvises, vil det muliggjøre en forbedret tilnærming til farmakologisk overvåking av disse pasientene med optimalisering av langtidsresponsen til CD-pasienter på anti -TNF-terapi.

Vitamin D har dype immunmodulerende effekter, hovedsakelig mediert gjennom det medfødte immunsystemet. Lave serumnivåer av vitamin D er assosiert med dårligere utfall ved CD. IFX ble rapportert å ha en betydelig innvirkning på modning og fenotype av dendritiske celler (DC). Tidligere arbeid fra laboratoriet vårt viste en signifikant effekt av vitamin D på ekspresjon av NOD2 sammen med en dyp effekt på cytokinprofilen til DC utsatt for PRR-stimulering85. Vi antar at vitamin D-mangel kan være assosiert med en lavere klinisk respons på anti-TNF-behandling. IFX og vitamin D kan ha en synergistisk effekt ved å modulere immunsystemet ved IBD via interaksjoner gjennom medfødte eller adaptive mekanismer. Vi forventer at vitamin D kan øke IFX-indusert skift i modningsveien og cytokinprofilen til DC utsatt for tarmmikrober gjennom mønstergjenkjenningsreseptorer (PRR). Demonstrasjon av en synergistisk effekt av vitamin D med anti-TNF-antistoffer kan ha viktige kliniske implikasjoner for omsorgen for IBD-pasienter, spesielt i Canada hvor forekomsten av vitamin D-mangel er svært høy. En slik effekt ble påvist for lymfocytter, men ble aldri undersøkt for det medfødte immunsystemet, ansett for å ha en dyp rolle i patogenesen av CD. Dataene fra denne studien kan gi ytterligere begrunnelse for behovet for å overvåke vitamin D-status hos CD-pasienter, og dets tilskudd som et ekstra terapeutisk verktøy for å optimalisere respons på anti-TNF hos CD.

Dette er en prospektiv tverrsnitts- og longitudinell multisenter ikke-intervensjonsstudie. Pasientene vil bli rekruttert ved følgende sentre: McGill University Health Center, Mount Sinai Medical Centre, Toronto, Canada; University of Calgary, U Alberta, Edmonton. Denne studien vil rekruttere pasienter (18-70 år) med Crohns sykdom som starter behandling med infliksimab eller kombinasjonsbehandling av infliksimab og azatiopurin. Denne studien vil se på endepunkter for terapeutisk overvåking for å evaluere effekten av medikamentnivå og antistoffer på den kliniske effektiviteten av behandlingen (mono- eller kombinasjonsterapi). .