L'impact des niveaux de métabolite 6MP sur la pharmacocinétique de l'infliximab et les anticorps anti-infliximab dans la maladie de Crohn

Malgré les preuves des effets bénéfiques de la thérapie combinée thiopurine/IFX à la fois sur la prévention du développement d'anticorps anti-IFX (ATI) et sur l'amélioration des résultats cliniques, aucune étude n'a utilisé l'utilité clinique prouvée de la mesure des taux de métabolites 6-MP. Nous émettons l'hypothèse que le ciblage du seuil établi des niveaux de 6-TGN (entre 235 et 400), qui se traduit par une efficacité clinique supérieure, réduirait le développement d'ATI et améliorerait les niveaux d'IFX creux. Il est également concevable que des niveaux excessifs de 6TGN puissent augmenter le risque d'événements indésirables tels que les infections et les néoplasmes tels que les lymphomes, les principaux inconvénients de la thérapie combinée. Si une corrélation significative entre les niveaux de 6-TGN et une diminution du risque de développement d'ATI ou des niveaux d'IFX sériques résiduels plus élevés peut être démontrée, cela permettra une approche améliorée du suivi pharmacologique de ces patients avec une optimisation de la réponse à long terme des patients atteints de MC sous traitement anti-inflammatoire. -Thérapie TNF.

La vitamine D possède des effets immunomodulateurs profonds, médiés principalement par le système immunitaire inné. De faibles taux sériques de vitamine D sont associés à de moins bons résultats dans la MC. Il a été rapporté que l'IFX avait un impact significatif sur la maturation et le phénotype des cellules dendritiques (DC). Des travaux antérieurs de notre laboratoire ont démontré un effet significatif de la vitamine D sur l'expression de NOD2 ainsi qu'un effet profond sur le profil des cytokines des DC exposées à la stimulation PRR85. Nous émettons l'hypothèse que la carence en vitamine D peut être associée à une réponse clinique plus faible au traitement anti-TNF. L'IFX et la vitamine D peuvent avoir un effet synergique en modulant le système immunitaire dans les MICI via des interactions via des mécanismes innés ou adaptatifs. Nous nous attendons à ce que la vitamine D puisse améliorer le changement induit par l'IFX dans la voie de maturation et le profil des cytokines des DC exposées aux microbes intestinaux via les récepteurs de reconnaissance de formes (PRR). La démonstration d'un effet synergique de la vitamine D avec les anticorps anti-TNF peut avoir des implications cliniques importantes pour les soins des patients atteints de MICI, en particulier au Canada où la prévalence de la carence en vitamine D est très élevée. Un tel effet a été démontré pour les lymphocytes mais n'a jamais été étudié pour le système immunitaire inné, considéré comme ayant un rôle profond dans la pathogenèse de la MC. Les données de cette étude peuvent fournir une justification supplémentaire de la nécessité de surveiller le statut en vitamine D chez les patients atteints de MC et de sa supplémentation en tant qu'outil thérapeutique supplémentaire pour optimiser la réponse aux anti-TNF dans la MC.

Il s'agit d'une étude prospective transversale et longitudinale multicentrique non interventionnelle. Les patients seront recrutés dans les centres suivants : Centre universitaire de santé McGill, Centre médical Mount Sinai, Toronto, Canada ; Université de Calgary, Université Alberta, Edmonton. Cette étude recrutera des patients (18-70 ans) atteints de la maladie de Crohn qui commencent un traitement par infliximab ou une thérapie combinée d'infliximab et d'azathiopurine. Cette étude portera sur les paramètres du suivi thérapeutique pour évaluer l'impact du taux de médicament et d'anticorps sur l'efficacité clinique du traitement (mono ou combo thérapie). .