Der Einfluss von 6MP-Metabolitenspiegeln auf die Pharmakokinetik von Infliximab und Anti-Infliximab-Antikörper bei Morbus Crohn

Trotz der Beweise für die vorteilhaften Wirkungen einer Thiopurin/IFX-Kombinationstherapie sowohl auf die Verhinderung der Entwicklung von Anti-IFX-Antikörpern (ATI) als auch auf verbesserte klinische Ergebnisse hat keine Studie den nachgewiesenen klinischen Nutzen der Messung von 6-MP-Metabolitenspiegeln genutzt. Wir gehen davon aus, dass das Zielen auf den etablierten Schwellenwert von 6-TGN-Spiegeln (zwischen 235-400), der nachweislich zu einer überlegenen klinischen Wirksamkeit führt, die Entwicklung von ATI reduzieren und die IFX-Talspiegel erhöhen würde. Es ist auch vorstellbar, dass übermäßige 6TGN-Spiegel das Risiko von unerwünschten Ereignissen wie Infektionen und Neoplasmen wie Lymphomen, den Hauptnachteilen der Kombinationstherapie, erhöhen können. Wenn eine signifikante Korrelation zwischen 6-TGN-Spiegeln und einem verringerten Risiko einer ATI-Entwicklung oder höheren IFX-Talspiegeln im Serum nachgewiesen werden kann, ermöglicht dies einen verbesserten Ansatz für die pharmakologische Überwachung dieser Patienten mit Optimierung des langfristigen Ansprechens von CD-Patienten auf Anti -TNF-Therapie.

Vitamin D besitzt tiefgreifende immunmodulatorische Wirkungen, die hauptsächlich durch das angeborene Immunsystem vermittelt werden. Niedrige Serumspiegel von Vitamin D sind mit schlechteren Ergebnissen bei MC verbunden. Es wurde berichtet, dass IFX einen signifikanten Einfluss auf die Reifung und den Phänotyp dendritischer Zellen (DC) hat. Frühere Arbeiten aus unserem Labor zeigten eine signifikante Wirkung von Vitamin D auf die Expression von NOD2 zusammen mit einer tiefgreifenden Wirkung auf das Zytokinprofil von DC, die einer PRR-Stimulation ausgesetzt waren85. Wir vermuten, dass ein Vitamin-D-Mangel mit einem geringeren klinischen Ansprechen auf eine Anti-TNF-Therapie verbunden sein kann. IFX und Vitamin D können eine synergistische Wirkung bei der Modulation des Immunsystems bei IBD über Wechselwirkungen durch angeborene oder adaptive Mechanismen haben. Wir erwarten, dass Vitamin D die IFX-induzierte Verschiebung des Reifungswegs und des Zytokinprofils von DC, die Darmmikroben ausgesetzt sind, durch Mustererkennungsrezeptoren (PRR) verstärken kann. Der Nachweis einer synergistischen Wirkung von Vitamin D mit Anti-TNF-Antikörpern kann wichtige klinische Implikationen für die Behandlung von IBD-Patienten haben, insbesondere in Kanada, wo die Prävalenz von Vitamin-D-Mangel sehr hoch ist. Eine solche Wirkung wurde für Lymphozyten nachgewiesen, wurde jedoch nie für das angeborene Immunsystem untersucht, dem eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von MC zugeschrieben wird. Die Daten aus dieser Studie könnten eine weitere Rechtfertigung für die Notwendigkeit der Überwachung des Vitamin-D-Status bei CD-Patienten und seiner Ergänzung als zusätzliches therapeutisches Instrument zur Optimierung der Reaktion auf Anti-TNF bei MC liefern.

Dies ist eine prospektive multizentrische nicht-interventionelle Querschnitts- und Längsschnittstudie. Die Patienten werden in den folgenden Zentren rekrutiert: McGill University Health Center, Mount Sinai Medical Centre, Toronto, Kanada; Universität von Calgary, U Alberta, Edmonton. Diese Studie wird Patienten (18-70 Jahre) mit Morbus Crohn rekrutieren, die eine Behandlung mit Infliximab oder einer Kombinationstherapie aus Infliximab und Azathiopurin beginnen. In dieser Studie werden die Endpunkte der therapeutischen Überwachung untersucht, um die Auswirkungen von Medikamentenspiegel und Antikörpern auf die klinische Wirksamkeit der Behandlung (Mono- oder Kombinationstherapie) zu bewerten. .