Indvirkningen af ​​6MP-metabolitniveauer på Infliximabs farmakokinetik og anti-infliximab-antistoffer ved Crohns sygdom

På trods af evidensen for de gavnlige virkninger af thiopurin/IFX kombineret terapi på både forebyggelse af udviklingen af ​​anti-IFX antistoffer (ATI) og forbedrede kliniske resultater, har ingen undersøgelse anvendt den beviste kliniske anvendelighed ved at måle 6 MP metabolitniveauer. Vi antager, at målretning af den etablerede tærskel for 6-TGN-niveauer (mellem 235-400), der har vist sig at resultere i overlegen klinisk effektivitet, ville reducere udviklingen af ​​ATI og øge IFX-niveauerne. Det er også tænkeligt, at for høje 6TGN-niveauer kan øge risikoen for uønskede hændelser såsom infektioner og neoplasmer såsom lymfomer, de største ulemper ved kombinationsbehandling. Hvis der kan påvises en signifikant sammenhæng mellem 6-TGN-niveauer og formindsket risiko for ATI-udvikling eller højere dal-serum-IFX-niveauer, vil det give mulighed for en forbedret tilgang til farmakologisk overvågning af disse patienter med optimering af langsigtet respons fra CD-patienter på anti -TNF-terapi.

D-vitamin har dybtgående immunmodulerende virkninger, primært medieret gennem det medfødte immunsystem. Lave serumniveauer af D-vitamin er forbundet med dårligere resultater ved CD. IFX blev rapporteret at have en signifikant indflydelse på modning og fænotype af dendritiske celler (DC). Tidligere arbejde fra vores laboratorium viste en signifikant effekt af vitamin D på ekspression af NOD2 sammen med en dybtgående effekt på cytokinprofilen af ​​DC udsat for PRR-stimulering85. Vi antager, at D-vitaminmangel kan være forbundet med en lavere klinisk respons på anti-TNF-behandling. IFX og D-vitamin kan have en synergistisk effekt ved at modulere immunsystemet i IBD via interaktioner gennem medfødte eller adaptive mekanismer. Vi forventer, at D-vitamin kan øge IFX-induceret skift i modningsvejen og cytokinprofilen af ​​DC udsat for tarmmikrober gennem mønstergenkendelsesreceptorer (PRR). Demonstration af en synergistisk effekt af D-vitamin med anti-TNF-antistoffer kan have vigtige kliniske implikationer for behandlingen af ​​IBD-patienter, især i Canada, hvor forekomsten af ​​D-vitaminmangel er meget høj. En sådan effekt blev påvist for lymfocytter, men blev aldrig undersøgt for det medfødte immunsystem, der anses for at have en dybtgående rolle i patogenesen af ​​CD. Dataene fra denne undersøgelse kan give yderligere begrundelse for behovet for at overvåge vitamin D-status hos CD-patienter og dets tilskud som et yderligere terapeutisk værktøj til optimering af respons på anti-TNF hos CD.

Dette er et prospektivt tværsnits- og longitudinelt multicenter ikke-interventionsstudie. Patienterne vil blive rekrutteret på følgende centre: McGill University Health Center, Mount Sinai Medical Center, Toronto, Canada; University of Calgary, U Alberta, Edmonton. Denne undersøgelse vil rekruttere patienter (18-70 år) med Crohns sygdom, som starter behandling med infliximab eller kombinationsbehandling af infliximab og azathiopurin. Denne undersøgelse vil se på terapeutiske overvågningsendepunkter for at evaluere virkningen af ​​lægemiddelniveau og antistoffer på den kliniske effektivitet af behandlingen (mono- eller kombinationsterapi). .