Wpływ poziomów metabolitów 6MP na farmakokinetykę infliksymabu i przeciwciała przeciw infliksymabowi w chorobie Leśniowskiego-Crohna

Pomimo dowodów na korzystny wpływ terapii skojarzonej tiopuryną/IFX zarówno na zapobieganie rozwojowi przeciwciał anty-IFX (ATI), jak i poprawę wyników klinicznych, w żadnym badaniu nie wykorzystano udowodnionej użyteczności klinicznej pomiaru poziomu metabolitu 6-MP. Stawiamy hipotezę, że celowanie w ustalony próg poziomów 6-TGN (między 235-400), co do którego wykazano, że skutkuje wyższą skutecznością kliniczną, ograniczy rozwój ATI i zwiększy minimalne poziomy IFX. Można sobie również wyobrazić, że nadmierne poziomy 6TGN mogą zwiększać ryzyko zdarzeń niepożądanych, takich jak infekcje i nowotwory, takie jak chłoniaki, główne wady terapii skojarzonej. Wykazanie istotnej korelacji między poziomami 6-TGN a zmniejszonym ryzykiem rozwoju ATI lub wyższymi minimalnymi poziomami IFX w surowicy pozwoli na lepsze podejście do monitorowania farmakologicznego tych pacjentów z optymalizacją długoterminowej odpowiedzi pacjentów z CD na anty -terapia TNF.

Witamina D ma głębokie działanie immunomodulujące, za pośrednictwem wrodzonego układu odpornościowego. Niski poziom witaminy D w surowicy wiąże się z gorszymi wynikami w CD. Stwierdzono, że IFX ma znaczący wpływ na dojrzewanie i fenotyp komórek dendrytycznych (DC). Wcześniejsze prace z naszego laboratorium wykazały istotny wpływ witaminy D na ekspresję NOD2 wraz z głębokim wpływem na profil cytokin DC eksponowanych na stymulację PRR85. Stawiamy hipotezę, że niedobór witaminy D może być związany z niższą odpowiedzią kliniczną na terapię anty-TNF. IFX i witamina D mogą mieć działanie synergistyczne w modulowaniu układu odpornościowego w IBD poprzez interakcje poprzez mechanizmy wrodzone lub adaptacyjne. Oczekujemy, że witamina D może zwiększać indukowane przez IFX przesunięcie w szlaku dojrzewania i profil cytokin DC wystawionych na działanie drobnoustrojów jelitowych poprzez receptory rozpoznawania wzorców (PRR). Wykazanie synergistycznego działania witaminy D z przeciwciałami anty-TNF może mieć istotne implikacje kliniczne w opiece nad pacjentami z nieswoistymi zapaleniami jelit, szczególnie w Kanadzie, gdzie częstość występowania niedoboru witaminy D jest bardzo wysoka. Taki efekt wykazano dla limfocytów, ale nigdy nie został zbadany pod kątem wrodzonego układu odpornościowego, uważanego za odgrywający głęboką rolę w patogenezie CD. Dane z tego badania mogą dodatkowo uzasadniać potrzebę monitorowania poziomu witaminy D u chorych na CD i jej suplementacji jako dodatkowego narzędzia terapeutycznego do optymalizacji odpowiedzi na anty-TNF w CD.

Jest to prospektywne, przekrojowe i podłużne, wieloośrodkowe badanie nieinterwencyjne. Pacjenci będą rekrutowani w następujących ośrodkach: McGill University Health Center, Mount Sinai Medical Centre, Toronto, Kanada; Uniwersytet Calgary, U Alberta, Edmonton. Do tego badania zostaną włączeni pacjenci (18-70 lat) z chorobą Leśniowskiego-Crohna, którzy rozpoczynają leczenie infliksymabem lub terapią skojarzoną infliksymabem i azatiopuryną. W badaniu tym przyjrzymy się punktom końcowym monitorowania terapeutycznego w celu oceny wpływu poziomu leku i przeciwciał na skuteczność kliniczną leczenia (monoterapia lub terapia skojarzona). .