De impact van 6MP metabolietniveaus op de farmacokinetiek van infliximab en anti-infliximab-antilichamen bij de ziekte van Crohn

Ondanks het bewijs voor de gunstige effecten van gecombineerde thiopurine/IFX-therapie op zowel de preventie van de ontwikkeling van anti-IFX-antilichamen (ATI) als verbeterde klinische resultaten, heeft geen enkele studie het bewezen klinische nut van het meten van 6-MP-metabolietniveaus gebruikt. We veronderstellen dat het richten op de vastgestelde drempel van 6-TGN-niveaus (tussen 235-400), waarvan is aangetoond dat het resulteert in superieure klinische werkzaamheid, de ontwikkeling van ATI zou verminderen en de dal-IFX-niveaus zou verbeteren. Het is ook denkbaar dat te hoge 6TGN-spiegels het risico op bijwerkingen zoals infecties en neoplasmata zoals lymfomen, de belangrijkste nadelen van combinatietherapie, kunnen verhogen. Als een significante correlatie tussen 6-TGN-spiegels en een verminderd risico op ATI-ontwikkeling of hogere dal-serum-IFX-spiegels kan worden aangetoond, zal dit een verbeterde aanpak mogelijk maken voor farmacologische monitoring van deze patiënten met optimalisatie van de langetermijnrespons van CD-patiënten op antidiabetica. -TNF-therapie.

Vitamine D heeft diepgaande immunomodulerende effecten, voornamelijk gemedieerd door het aangeboren immuunsysteem. Lage serumspiegels van vitamine D worden in verband gebracht met slechtere uitkomsten bij de ziekte van Crohn. Er werd gemeld dat IFX een significante invloed heeft op de rijping en het fenotype van dendritische cellen (DC). Eerder werk van ons laboratorium toonde een significant effect aan van vitamine D op de expressie van NOD2, samen met een diepgaand effect op het cytokineprofiel van DC dat werd blootgesteld aan PRR-stimulatie85. Onze hypothese is dat vitamine D-deficiëntie geassocieerd kan zijn met een lagere klinische respons op anti-TNF-therapie. IFX en vitamine D kunnen een synergetisch effect hebben bij het moduleren van het immuunsysteem bij IBD via interacties via aangeboren of adaptieve mechanismen. We verwachten dat vitamine D de door IFX geïnduceerde verschuiving in de rijpingsroute en het cytokineprofiel van DC die via patroonherkenningsreceptoren (PRR) aan darmmicroben worden blootgesteld, kan versterken. Het aantonen van een synergetisch effect van vitamine D met anti-TNF-antilichamen kan belangrijke klinische implicaties hebben voor de zorg voor IBD-patiënten, met name in Canada, waar de prevalentie van vitamine D-tekort zeer hoog is. Een dergelijk effect werd aangetoond voor lymfocyten, maar werd nooit onderzocht voor het aangeboren immuunsysteem, waarvan wordt aangenomen dat het een grote rol speelt in de pathogenese van de ziekte van Crohn. De gegevens van deze studie kunnen een verdere rechtvaardiging vormen voor de noodzaak van het monitoren van de vitamine D-status bij CD-patiënten, en de suppletie ervan als een aanvullend therapeutisch hulpmiddel voor het optimaliseren van de respons op anti-TNF bij CD.

Dit is een prospectieve cross-sectionele en longitudinale multicenter niet-interventionele studie. De patiënten zullen worden geworven in de volgende centra: McGill University Health Center, Mount Sinai Medical Centre, Toronto, Canada; Universiteit van Calgary, U Alberta, Edmonton. Deze studie zal patiënten (18-70 jaar) rekruteren met de ziekte van Crohn die beginnen met een behandeling met infliximab of een combinatietherapie van infliximab en azathiopurine. Deze studie zal kijken naar eindpunten voor therapeutische monitoring om de impact van het geneesmiddelniveau en antilichamen op de klinische effectiviteit van de behandeling (mono- of combotherapie) te evalueren. .