O impacto dos níveis do metabólito 6MP na farmacocinética do infliximabe e nos anticorpos anti-infliximabe na doença de Crohn

Apesar da evidência dos efeitos benéficos da terapia combinada tiopurina/IFX tanto na prevenção do desenvolvimento de anticorpos anti-IFX (ATI) quanto na melhora dos resultados clínicos, nenhum estudo empregou a comprovada utilidade clínica de medir os níveis do metabólito 6-MP. Nossa hipótese é que direcionar o limiar estabelecido de níveis de 6-TGN (entre 235-400), mostrado para resultar em eficácia clínica superior, reduziria o desenvolvimento de ATI e aumentaria os níveis mínimos de IFX. Também é concebível que níveis excessivos de 6TGN possam aumentar o risco de eventos adversos, como infecções e neoplasias, como linfomas, as principais desvantagens da terapia combinada. Se puder ser demonstrada uma correlação significativa entre os níveis de 6-TGN e o risco diminuído de desenvolvimento de ATI ou níveis séricos de IFX mais altos, isso permitirá uma abordagem melhorada para o monitoramento farmacológico desses pacientes com otimização da resposta a longo prazo de pacientes com DC em anti -TNFterapia.

A vitamina D possui profundos efeitos imunomoduladores, mediados principalmente pelo sistema imunológico inato. Baixos níveis séricos de vitamina D estão associados a piores resultados na DC. IFX foi relatado para ter um impacto significativo na maturação e fenótipo de células dendríticas (DC). Trabalhos anteriores de nosso laboratório demonstraram um efeito significativo da vitamina D na expressão de NOD2 juntamente com um efeito profundo no perfil de citocinas de DC expostas à estimulação PRR85. Nossa hipótese é que a deficiência de vitamina D pode estar associada a uma menor resposta clínica à terapia anti-TNF. O IFX e a vitamina D podem ter um efeito sinérgico na modulação do sistema imunológico na DII por meio de interações por meio de mecanismos inatos ou adaptativos. Esperamos que a vitamina D possa aumentar a mudança induzida por IFX na via de maturação e no perfil de citocinas de DC expostas a micróbios intestinais por meio de receptores de reconhecimento de padrão (PRR). A demonstração de um efeito sinérgico da vitamina D com anticorpos anti-TNF pode ter implicações clínicas importantes para o tratamento de pacientes com DII, particularmente no Canadá, onde a prevalência de deficiência de vitamina D é muito alta. Tal efeito foi demonstrado para linfócitos, mas nunca foi examinado para o sistema imune inato, considerado como tendo um papel profundo na patogênese da DC. Os dados deste estudo podem fornecer uma justificativa adicional para a necessidade de monitorar o status de vitamina D em pacientes com DC e sua suplementação como uma ferramenta terapêutica adicional para otimizar a resposta ao anti-TNF na DC.

Este é um estudo prospectivo transversal e longitudinal multicêntrico não intervencional. Os pacientes serão recrutados nos seguintes centros: McGill University Health Center, Mount Sinai Medical Centre, Toronto, Canadá; Universidade de Calgary, U Alberta, Edmonton. Este estudo recrutará pacientes (18-70 anos) com doença de Crohn que estão iniciando tratamento com infliximabe ou terapia combinada de infliximabe e azatiopurina. Este estudo analisará os pontos finais do monitoramento terapêutico para avaliar o impacto do nível da droga e dos anticorpos na eficácia clínica do tratamento (mono ou terapia combinada). .