Химиотерапия таксаном и токсичность ногтей у женщин с раком молочной железы; Второй этап: оценка вмешательств

В этом протоколе изложено предложение исследовать, является ли использование темного лака для ногтей или капель для ногтей OnicoLife по сравнению со стандартным уходом от начала химиотерапии на основе таксана до трех месяцев после ее завершения эффективным в предотвращении или минимизации проблем с ногтями, вызванных химиотерапией. .

В Великобритании химиотерапия на основе таксанов используется в рамках неоадъювантной, адъювантной и метастатической терапии. Таксотер (доцетаксел) вводят в неоадъювантной и адъювантной терапии каждые три недели, таксол (паклитаксел) и таксотер вводят в метастатической терапии еженедельно или три раза в неделю.

Было показано, что химиотерапия на основе таксана с помощью Taxotere улучшает выживаемость без прогрессирования, заболевания и общую выживаемость в условиях метастазирования. TACT, крупномасштабное открытое рандомизированное контролируемое исследование III фазы адъювантного лечения последовательного таксотера после химиотерапии антрациклинами, не показало какого-либо общего улучшения от добавления доцетаксела к стандартной химиотерапии антрациклинами. Есть много общих побочных эффектов, связанных с химиотерапией, таких как тошнота и рвота, алопеция и нейтропения, но при правильном лечении они обычно переносятся. Имеются данные о том, что, хотя химиотерапия таксанами улучшает клинический ответ и уменьшает неприятные побочные эффекты, такие как тошнота и рвота, она также приводит к большей токсичности/изменениям ногтей, чем терапия АС (адриамицин-циклофозамид) (92% против 32% соответственно).

Было высказано предположение, что о проблемах с ногтями, связанных с химиотерапией, мало сообщается с точки зрения частоты и тяжести. Доказательства изменений ногтей, вызванных химиотерапией, были обнаружены в исследованиях, которые включали рандомизацию на схемы, содержащие таксан или не содержащие таксан, и/или комбинированную терапию.

Отчеты о тематических исследованиях в журналах по онкологии также подчеркивали токсичность ногтей и аномалии после лечения таксановой терапией и связанные с этим проблемы с продолжением терапии рака молочной железы и пациентов с раком легких.

Отравление ногтями может возникать на некоторых или всех руках и/или ногах и может различаться по внешнему виду, степени тяжести и функциям. Сообщаемые проблемы варьируются от пигментации, обесцвечивания и истончения или бороздчатости ногтей до линий Бо, линий Ми, онцихолиза, подногтевого гиперкератоза, острой паронхии, подногтевого кровоизлияния и потери ногтевой пластины. Считается, что они вызваны прямым воздействием лекарств на ногти и предполагаются как эффект, опосредованный химическими веществами, стабилизирующими лекарство. Имеются данные о том, что таксаны, по-видимому, стимулируют матричные меланоциты, что, по мнению авторов, не зависит от АКТГ (адренокортикотропного гормона), MSH4 (гомолог белка MutS 4) и УФ (ультрафиолетового) света. Другие предполагают индуцированную таксанами тромбоцитопению и сосудистые аномалии как предвестники подногтевых гематом и геморрагического онихолиза.

Изменения ногтей могут проявляться во временной связи с приемом лекарств и различаться в зависимости от структуры пораженного ногтя. Токсичность для ногтей, связанная с химиотерапией, значительно выше при еженедельном режиме по сравнению с 3-недельным режимом. В одном исследовании более частые и тяжелые токсические эффекты возникали при дозированных схемах, чем при стандартной схеме TEC5, при этом изменения ногтей 3-4 степени наблюдались у 73% пациентов, получавших терапию EC-T6. У 58% больных раком, получавших лечение EGFRI, развились аномалии ногтей, как правило, после 6-8 недель лечения, включая паронихию. Кумулятивная доза при химиотерапии оказывается значимой для случаев токсичности ногтей, средняя кумулятивная доза антрациклина доксорубицина составляет 22,5 мг/м², а средняя кумулятивная доза таксана доцетаксела составляет 810 мг/м². Большинство изменений кожи/ногтей имеют тенденцию развиваться после нескольких циклов лечения, как правило, после цикла 4, но происходят уже после первого или второго цикла. В одном исследовании из 75% пациентов, у которых развились изменения ногтей 2-й степени, 68% прошли более 4 циклов лечения. Сопутствующее, а не последовательное лечение доцетакселом было связано с большим количеством изменений ногтей.

Большинство изменений ногтей, которые наблюдались в исследованиях, относились к степени 1-2, но в некоторых исследованиях к степени 3 или 4. Определенные комбинации химиотерапевтических препаратов также связаны с более тяжелым разрушением ногтей, чем другие, такие как доцетаксел и транстузумаб и доцетаксел с высокой дозой, а затем доксорубицин/циклофосфамид с высокой дозой. Неудивительно, что токсичность ногтей может влиять на качество жизни пациента, особенно у женщин, и может влиять на внешний вид тела, боль и функции, причем любой из этих факторов или все они оказывают более широкое влияние на обычную повседневную деятельность человека. В одном исследовании более двух третей выборки, у которых развились изменения (86,8%), были значительно ограничены в повседневной деятельности. В ретроспективном исследовании 425 медицинских записей, проведенном в клинике SERIES в Нью-Йорке, был изучен диапазон дерматологической токсичности, влияющей на качество жизни (КЖ) с использованием Skindex-16. Этот инструмент измерял 3 отдельные области: симптомы, эмоции и функции. Авторы обнаружили 9,2% случаев токсичности ногтей, из них 32 случая, когда человек обладал 3 или более различными или связанными дерматологическими токсичностями. У этих идентифицированных пациентов были значительно более высокие показатели симптомов, эмоций и функций, чем у тех, у кого было менее трех проявлений токсичности.

Имеются сообщения о том, что изменения ногтей проходят со временем, обычно после прекращения или завершения лечения. Тем не менее, было несколько сообщений о частичном разрешении проблемы и сохранении остаточных проблем с ногтями. Остается плохое понимание патогенеза повреждения ногтей.

Было продемонстрировано, что все 20 участников исследования пациентов с метастатическим раком молочной железы имели только частичный ответ, независимо от тяжести или типа изменения ногтей (50% 1-й степени и 25% 2-й степени). В одном исследовании описан случай 66-летнего мужчины, у которого развилась проблема с ногтями первой степени, вызванная таксанами, которая сохранялась в течение нескольких месяцев после завершения лечения, но в конечном итоге со временем она улучшилась. В другом сообщении о случае женщины, у которой развилась гиперпигментация и подногтевое кровоизлияние после 2 из 4 циклов доцетаксела, были остаточные проблемы после 12 месяцев прекращения лечения, развившаяся грибковая паронихия, которая потребовала удаления ногтя. Более раннее тематическое исследование продемонстрировало постепенное разрешение заболеваний ногтей, несмотря на продолжение лечения. Полученные данные показывают, что раннее распознавание необходимо для облегчения симптомов и завершения лечения.

Профилактическое применение филгастрима и/или эритропоэтина перед началом лечения, по-видимому, снижает не только частоту фебрильной нейтропении, но также уменьшает изменения ногтей и повышает приверженность лечению и улучшает качество жизни.

В рассмотренных исследованиях перед пробным вмешательством пациенты, получающие терапию таксанами, обычно советуют использовать средство для укрепления ногтей при первых признаках слабости ногтей, следить за чистотой ногтей, использовать лак для ногтей, избегать масляных ванн и носить перчатки при выполнении домашних дел, которые предполагает замачивание рук в воде. Другие предполагают, что изменения ногтей у лиц, получающих таксаны и антрациклины, могут быть вызваны воздействием солнечного света или УФ-излучения. Сообщалось, что у одного пациента, получавшего еженедельно паклитаксел по поводу внутрипротокового рака молочной железы, развилась как фотораспределенная эритема, так и онихолизис после воздействия солнца на пораженный участок, и сообщалось о сопутствующих состояниях фоточувствительности у девяти онкологических пациентов женского пола. Таким образом, есть некоторые свидетельства того, что использование покрытия для ногтей или защиты от ультрафиолета может, по крайней мере, обеспечить некоторую защиту.

Пациенты искали продукты, которые могут помочь предотвратить ухудшение состояния их ногтей во время химиотерапевтического лечения. Капли OnicoLife можно приобрести в Интернете, и, по некоторым данным, пациенты, получающие химиотерапию, сообщают, что этот продукт уменьшает болезненность, бороздчатость и отслоение ногтевого ложа. Активным ингредиентом этого продукта является адельмидрол, полусинтетическое производное азелаиновой кислоты и аналог противовоспалительного соединения пальмитоилэтаноламид (ФЭА), который показал эффективность при местном местном лечении боли и воспаления. Однако в настоящее время нет исследований, основанных на доказательствах, в поддержку использования у пациентов с раком молочной железы, получающих химиотерапию на основе таксанов.

Сосудистые аномалии, которые предрасполагают к изменениям ногтей, также рассматривались как способ справиться с возникновением с помощью охлаждающих вмешательств. В одном исследовании для уменьшения проблем с ногтями использовалась замороженная перчатка, которая затем была распространена на использование замороженных носков в дальнейшем исследовании со значительными преимуществами в обоих исследованиях. В обоих исследованиях использовалась правая рука/нога для вмешательства и левая рука или нога в качестве контроля. Однако не было предоставлено никакой информации о месте венозного доступа в связи с вмешательством и/или о том, рассматривалось ли когда-либо избегание доминирующей руки. Таким образом, единственное предостережение относительно использования замороженных перчаток во время лечения – это проблемы с венозным доступом, и некоторые пациенты не могли носить перчатку в течение заданного периода времени из-за непереносимости холода.

Обоснование:

Проблемы с ногтями создают серьезные проблемы для пациентов с раком молочной железы, проходящих химиотерапию, с точки зрения качества жизни. Медицинским работникам трудно управлять и давать советы, в основном из-за отсутствия фактических данных об эффективных решениях. Необходимо рассмотреть варианты, которые могут иметь потенциальную пользу для пациентов, включая нетоксичную формулу темного лака для ногтей и капли OnicoLife ®, которые кажутся полезными, однако нет основанных на исследованиях доказательств в поддержку их использования.