Гемцитабина гидрохлорид отдельно или с M6620 при лечении пациентов с рецидивирующим раком яичников, первичным раком брюшины или маточной трубы

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный серозный рак яичников высокой степени злокачественности или первичный рак брюшины или маточной трубы; Болезнь, резистентная к препаратам платины, определяется как прогрессирование в течение 6 месяцев после последней схемы лечения препаратами платины.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр, который необходимо зарегистрировать для неузловых поражений, и короткая ось для узловых поражений) >= 20 мм (>= 2 см). ) с помощью обычных методов или >= 10 мм (>= 1 см) с помощью спиральной компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или штангенциркуля при клиническом обследовании; поддающееся измерению заболевание по версии RECIST (v) 1.1 с по крайней мере одним измеримым целевым поражением
• Предшествующая терапия: без ограничений по линии, но не более 1 предшествующей схемы при резистентности к препаратам платины; отсутствие предшествующего лечения, направленного на путь ATR/киназы контрольной точки 1 (CHK1), и отсутствие предшествующего применения гемцитабина в качестве монотерапии; гормональная терапия, иммунотерапия и антиангиогенная терапия (в качестве монотерапии) не считаются линиями; ингибиторы поли(аденозиндифосфата [АДФ]-рибозы) полимеразы (PARP) считаются линией терапии, если только они не назначаются в условиях поддерживающей терапии; Ингибиторы PARP, назначаемые в качестве поддерживающей терапии после терапии платиной, не считаются линией терапии; предшествующий прием карбоплатина/гемцитабина допускается при условии отсутствия прогрессирования заболевания в течение 12 месяцев после завершения схемы карбоплатин/гемцитабин; субъекты могут начать лечение по протоколу по крайней мере через 4 недели или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, после их последней дозы химиотерапии или гормональной терапии, при условии, что они в остальном подходят
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 (Karnofsky >= 70%)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 6 месяцев
• Лейкоциты >= 3000/мкл (мкл) (в течение 2 недель до начала исследуемого лечения)
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл (в течение 2 недель до начала исследуемого лечения)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (в течение 2 недель до начала исследуемого лечения)
• Общий билирубин в пределах нормы учреждения (в течение 2 недель до начала исследуемого лечения)
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x установленный верхний предел нормы (в течение 2 недель до начала исследуемого лечения)
• Креатинин = < верхний предел институциональной нормы ИЛИ клиренс креатинина > = 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения (в течение 2 недель до начала исследуемого лечения)
• Подтверждение наличия фиксированного формалином и залитого парафином (FFPE) образца опухоли с адекватной опухолевой тканью (либо один блок ткани, залитый парафином, ИЛИ 10 неокрашенных предметных стекол размером 5 микрон из блока на обычных [не плюсовых] предметных стеклах и 1 образец гематоксилина и слайд с эозином [H&E])
• Вся острая, клинически значимая токсичность, связанная с лечением, от предшествующей терапии, за исключением алопеции, должна быть разрешена до степени = < 1 до включения в исследование.
• Не менее 4 недель после серьезной операции или лучевой терапии
• Влияние M6620 (VX-970) на развивающийся человеческий плод неизвестно; по этой причине и поскольку известно, что ингибиторы повреждения дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), а также другие терапевтические агенты, используемые в этом испытании, обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста должны согласиться на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости; воздержание ) до включения в исследование, на время участия в исследовании и через 6 месяцев после завершения обучения; если женщина забеременеет или подозревает, что беременна, пока она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Гиперчувствительность или противопоказания к компонентам исследуемого препарата (M6620 [VX-970], гемцитабин) отсутствуют.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты с первичным заболеванием, рефрактерным к препаратам платины, определяемым как прогрессирование во время химиотерапии первой линии на основе препаратов платины.
• Пациенты, которые прошли химиотерапию в течение 4 недель или пяти периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование, или те, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.
• Пациенты, перенесшие лучевую терапию в течение 4 недель
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку неврологических и других нежелательных явлений; сканирование для подтверждения отсутствия метастазов в головной мозг не требуется
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу M6620 (VX-970) или гемцитабину.
• M6620 (VX-970) в основном метаболизируется ферментом цитохрома P450 3A4 (CYP3A4); поэтому следует избегать одновременного применения с сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4; поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику для получения списка препаратов, которых следует избегать или сводить к минимуму; пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, являющиеся ингибиторами или индукторами CYP3A4, не соответствуют критериям; в рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами и о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент рассматривает возможность приема нового безрецептурного лекарства или растительный продукт
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, потому что M6620 (VX-970) и/или гемцитабин являются агентами с потенциальными тератогенными или абортивными эффектами; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери M6620 (VX-970) и/или гемцитабином, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает лечение M6620 (VX-970) и/или гемцитабином. или гемцитабин
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с M6620 (VX-970) и/или гемцитабином; кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией; соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.