Gemcitabinhydrochlorid allein oder mit M6620 bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierendem Ovarial-, primärem Peritoneal- oder Eileiterkrebs

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen histologisch bestätigten hochgradigen serösen Eierstockkrebs oder primären Peritoneal- oder Eileiterkrebs haben; Eine platinresistente Erkrankung ist definiert als Fortschreiten innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Platinbehandlung
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als >= 20 mm (>= 2 cm) genau gemessen werden kann ) mit konventionellen Techniken oder als >= 10 mm (>= 1 cm) mit Spiral-Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) oder Tasterzirkel durch klinische Untersuchung; messbare Erkrankung gemäß RECIST Version (v)1.1 mit mindestens einer messbaren Zielläsion
• Vorherige Therapie: Keine Linienbegrenzung, aber nicht mehr als 1 vorheriges Regime in der platinresistenten Umgebung; keine vorherige Behandlung, die auf den ATR/Checkpoint-Kinase-1 (CHK1)-Signalweg abzielt, und kein vorheriges Gemcitabin als Monotherapie; Hormontherapien Immuntherapie und antiangiogene Therapien (als Einzelwirkstoffe) zählen nicht als Linien; Poly(Adenosindiphosphat [ADP]-Ribose)-Polymerase (PARP)-Inhibitoren gelten als Therapielinie, sofern sie nicht in der Erhaltungstherapie verabreicht werden; PARP-Hemmer, die als Erhaltungstherapie nach einer Platintherapie verabreicht werden, zählen nicht als Therapielinie; vorheriges Carboplatin/Gemcitabin ist erlaubt, vorausgesetzt, dass innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der Carboplatin/Gemcitabin-Behandlung keine Krankheitsprogression eingetreten ist; Patienten können mit der Protokollbehandlung frühestens 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, nach ihrer letzten Chemotherapie- oder Hormontherapie beginnen, vorausgesetzt, sie sind anderweitig geeignet
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Lebenserwartung von mehr als 6 Monaten
• Leukozyten >= 3.000/Mikroliter (mcL) (innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung)
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl (innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung)
• Thrombozyten >= 100.000/μl (innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung)
• Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen (innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung)
• Kreatinin =< Obergrenze des institutionellen Normalwerts ODER Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert (innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung)
• Bestätigung der Verfügbarkeit einer Formalin-fixierten, Paraffin-eingebetteten (FFPE) Tumorprobe mit adäquatem Tumorgewebe (entweder ein Paraffin-eingebetteter Gewebeblock ODER 10 ungefärbte 5-Mikron-Objektträger aus dem Block auf regulären [Non-Plus]-Objektträgern und 1 Hämatoxylin und Eosin [H&E] Folie)
• Alle akuten, klinisch signifikanten behandlungsbedingten Toxizitäten aus der vorherigen Therapie, mit Ausnahme von Alopezie, müssen vor Studieneintritt auf Grad =< 1 abgeklungen sein
• Mindestens 4 Wochen seit größerer Operation oder Strahlentherapie
• Die Auswirkungen von M6620 (VX-970) auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; Aus diesem Grund und weil Inhibitoren von Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Schäden sowie andere in dieser Studie verwendete Therapeutika als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen ) vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und 6 Monate nach Studienabschluss; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Keine bekannte Überempfindlichkeit oder Kontraindikation gegenüber den Bestandteilen der Studienbehandlung (M6620 [VX-970], Gemcitabin)
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit primär platinrefraktärer Erkrankung, definiert als Progression während einer platinbasierten Erstlinien-Chemotherapie
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie erhalten haben, oder Patienten, die sich nicht von den Nebenwirkungen erholt haben, die auf vor mehr als 4 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen eine Strahlentherapie erhalten haben
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde; ein Scan zur Bestätigung des Fehlens von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie M6620 (VX-970) oder Gemcitabin zurückzuführen sind
• M6620 (VX-970) wird hauptsächlich durch das Enzym Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert; daher sollte die gleichzeitige Verabreichung mit starken Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 vermieden werden; Da sich die Listen dieser Wirkstoffe ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz für eine Liste von Medikamenten zu konsultieren, deren Verwendung vermieden oder minimiert werden sollte; Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind, sind nicht geeignet; Im Rahmen des Verfahrens zur Einschreibung/Einwilligung nach Aufklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Arzneimittel in Betracht zieht pflanzliches Produkt
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da M6620 (VX-970) und/oder Gemcitabin Wirkstoffe mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen sind; da ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit M6620 (VX-970) und/oder Gemcitabin besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit M6620 (VX-970) und/oder behandelt wird. oder Gemcitabin
• Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit M6620 (VX-970) und/oder Gemcitabin nicht geeignet; außerdem besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden; geeignete Studien werden bei Patienten durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist