Gemcitabina cloridrato da sola o con M6620 nel trattamento di pazienti con carcinoma ovarico ricorrente, peritoneale primario o delle tube di Falloppio

Criterio di inclusione:

• - Le pazienti devono avere un carcinoma ovarico sieroso di alto grado confermato istologicamente o un carcinoma peritoneale primario o delle tube di Falloppio; la malattia resistente al platino è definita come progressione entro 6 mesi dall'ultimo regime a base di platino
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come >= 20 mm (>= 2 cm ) con tecniche convenzionali o come >= 10 mm (>= 1 cm) con tomografia computerizzata spirale (TC), risonanza magnetica (MRI) o calibri mediante esame clinico; malattia misurabile secondo RECIST versione (v)1.1 con almeno una lesione target misurabile
• Terapia precedente: nessun limite di linea ma non più di 1 regime precedente nell'impostazione resistente al platino; nessun precedente trattamento mirato alla via ATR/checkpoint chinasi 1 (CHK1) e nessun precedente gemcitabina come agente singolo; le terapie ormonali, l'immunoterapia e le terapie antiangiogeniche (come agenti singoli) non contano come linee; gli inibitori della poli (adenosina difosfato [ADP]-ribosio) polimerasi (PARP) contano come una linea di terapia a meno che non vengano somministrati nel contesto di mantenimento; Gli inibitori di PARP somministrati come mantenimento dopo la terapia a base di platino non contano come una linea di terapia; è consentito un precedente trattamento con carboplatino/gemcitabina a condizione che non vi sia stata progressione della malattia entro 12 mesi dal completamento del regime con carboplatino/gemcitabina; i soggetti possono iniziare il trattamento del protocollo almeno 4 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, dopo l'ultima dose di chemioterapia o terapia ormonale, supponendo che siano altrimenti ammissibili
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1 (Karnofsky >= 70%)
• Aspettativa di vita superiore a 6 mesi
• Leucociti >= 3.000/microlitro (mcL) (entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL (entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Piastrine >= 100.000/mcL (entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali (entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale (entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Creatinina =< limite superiore del normale istituto OR clearance della creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale (entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Conferma della disponibilità di un campione tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) con tessuto tumorale adeguato (un blocco di tessuto incluso in paraffina OPPURE 10 vetrini non colorati da 5 micron dal blocco su vetrini regolari [non plus] e 1 ematossilina e eosina [H&E] diapositiva)
• Tutta la tossicità acuta, clinicamente significativa correlata al trattamento dalla terapia precedente, ad eccezione dell'alopecia, deve essersi risolta al grado = < 1 prima dell'ingresso nello studio
• Almeno 4 settimane dall'intervento chirurgico importante o dalla radioterapia
• Gli effetti di M6620 (VX-970) sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; per questo motivo e poiché gli inibitori del danno dell'acido desossiribonucleico (DNA) così come altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza ) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 6 mesi dopo il completamento dello studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Nessuna ipersensibilità nota o controindicazione ai componenti del trattamento in studio (M6620 [VX-970], gemcitabina)
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Pazienti con malattia primaria refrattaria al platino, definita come progressione durante la chemioterapia di prima linea a base di platino
• Pazienti che hanno avuto la chemioterapia entro 4 settimane o cinque emivite, a seconda di quale sia più breve, (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi a causa di agenti somministrati più di 4 settimane prima
• Pazienti sottoposti a radioterapia entro 4 settimane
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• I pazienti con metastasi cerebrali note dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi; non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a M6620 (VX-970) o gemcitabina
• M6620 (VX-970) è principalmente metabolizzato dall'enzima del citocromo P450 3A4 (CYP3A4); pertanto deve essere evitata la somministrazione concomitante con forti inibitori o induttori del CYP3A4; poiché gli elenchi di questi agenti sono in continua evoluzione, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente per un elenco di farmaci di cui evitare o ridurre al minimo l'uso; i pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono inibitori o induttori del CYP3A4 non sono idonei; come parte delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché M6620 (VX-970) e/o gemcitabina sono agenti potenzialmente teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con M6620 (VX-970) e/o gemcitabina, l'allattamento deve essere interrotto se la madre è trattata con M6620 (VX-970) e/o gemcitabina. o gemcitabina
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con M6620 (VX-970) e/o gemcitabina; inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo; studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato