Персонализированная пептидная вакцина в лечении пациентов с прогрессирующим раком поджелудочной железы или колоректальным раком

Критерии включения:

• КОГОРТЫ A И B: пациенты должны иметь метастатическую аденокарциному протока поджелудочной железы (PDA) или метастатический колоректальный рак (CRC), чтобы иметь право (пациенты с PDA с повышенным онкомаркером после первичной операции на поджелудочной железе будут иметь право)
• Пациенты могут иметь любые линии (включая нулевую) предшествующей терапии, чтобы подписать согласие до забора ткани; вакцинация не будет проводиться до тех пор, пока не будет проведена хотя бы одна линия стандартной химиотерапии.
• У пациентов должно быть достаточно свежей или замороженной ткани в наличии или в планах; для когорт C и D у пациентов должна быть оценена адекватная опухолевая ткань, которую планируется удалить (размер поперечного сечения приблизительно > 1 см на рентгенологическом изображении); у субъектов могут быть взяты ткани в соответствии с протоколом PA15-0176
• Возраст >= 18 лет
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 70%)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 6 месяцев (12 месяцев для когорты C и 9 месяцев для когорты D)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мкл
• Тромбоциты >= 75 000/мкл
• Общий билирубин = < 2,0 x установленный верхний предел нормы
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза в сыворотке [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (глутамат-пируваттрансаминаза в сыворотке [SGPT]) = < 2,5 x установленный верхний предел нормы (= < 5 X, если известны метастазы в печень или из-за продолжающееся химиотерапевтическое лечение, определяемое как химиотерапия в течение 3 недель до взятия пробы в лаборатории) (за исключением болезни Жильбера, когда будет использоваться прямой билирубин)
• Расчетный клиренс креатинина >= 40 мл/мин/1,73 м^2
• Пациенты должны продемонстрировать способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Воздействие вакцины на основе пептидов пембролизумаба или APX005M на развивающийся плод человека неизвестно; по этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции при включении в исследование и в течение всего периода участия в исследовании; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; Спецификации контроля над рождаемостью: если не достигнута хирургическая стерильность в результате двусторонней перевязки маточных труб или вазэктомии партнера (партнеров), сексуально активные участники должны использовать контроль над рождаемостью во время и в течение> 120 дней после исследования; воздержание также является приемлемой формой контроля над рождаемостью
• ТОЛЬКО ДЛЯ КОГОРТЫ C: пациенты должны иметь метастатический колоректальный рак (CRC) и им запланирована или уже была проведена полная (R0 или R1) метастэктомия(и) (печень, брюшина, легкие или другой орган); допускается наличие неспецифических поражений легких < 1 см
• ТОЛЬКО ДЛЯ КОГОРТЫ C: Согласие на послеоперационный анализ крови для определения положительных результатов мутации цДНК в плазме в течение 6 недель после хирургической резекции
• ТОЛЬКО ДЛЯ КОГОРТЫ D: пациенты должны иметь локальный или метастатический ОАП и им запланирована полная резекция (R0 или R1).
• ТОЛЬКО ДЛЯ ГРУППЫ D: согласие на послеоперационный анализ крови для определения положительного результата мутации цДНК в плазме в течение 6 недель после хирургической резекции
• НЕПОСРЕДСТВЕННО ДО ПЕРВОЙ ВАКЦИНАЦИИ (В ТЕЧЕНИЕ 21 ДНЯ): статус ECOG 0–1 (по Карновскому >= 60%)
• НЕПОСРЕДСТВЕННО ДО ПЕРВОЙ ВАКЦИНАЦИИ (В ТЕЧЕНИЕ 21 ДНЯ): ожидаемая продолжительность жизни более 6 месяцев
• НЕПОСРЕДСТВЕННО ДО ПЕРВОЙ ВАКЦИНАЦИИ (В ТЕЧЕНИЕ 21 ДНЯ): Пациенты должны иметь либо поддающееся измерению заболевание в соответствии с Критериями ответа при солидных опухолях (RECIST) версии (v) 1.1, либо поддающееся оценке заболевание, определяемое как повышенный опухолевой биомаркер (CA19-9, карциноэмбриональный антиген [CEA] или мутация ctDNA); пациенты с раком поджелудочной железы с повышенным онкомаркером после первичной операции на поджелудочной железе будут иметь право (только когорты A и B)

• ТОЛЬКО ДЛЯ ГРУПП C И D: Пациенты должны иметь положительную реакцию на мутацию цДНК в плазме в течение 6 недель после хирургической резекции или положительную реакцию на цДНК в любой момент времени серийного тестирования, если первоначальный момент времени цДНК был отрицательным или произошел сбой теста.

  * Повышенный уровень CA19-9 (выше верхнего предела нормы MDACC, > 35 ЕД/мл) будет служить положительным эквивалентом цтДНК (только когорта D)

• ТОЛЬКО ДЛЯ ГРУПП C И D: завершение всей запланированной адъювантной противораковой терапии
• ТОЛЬКО ДЛЯ ГРУПП C И D: Рентгенологический статус заболевания не имеет отношения к включению в программу лечения.

Критерий исключения:

• Известная история положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД); ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за потенциальной неэффективности терапевтической противораковой вакцины.
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений.
• Субъекты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием; субъекты с витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориазом, не требующим системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
• Субъекты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами; ингаляционные или местные стероиды и заместительная надпочечниковая доза > 10 мг эквивалента преднизолона в день разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания
• Неконтролируемое сопутствующее заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Женщины детородного возраста, беременные или кормящие грудью; женщины с положительным тестом на беременность при зачислении или до введения вакцины
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов, признаки интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита
• Известный анамнез активного туберкулеза (Bacillus tuberculosis)
• Повышенная чувствительность к вакцине, пембролизумабу, имиквимоду или APX005M или любому из его вспомогательных веществ.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения
• Активная коагулопатия
• Артериальный тромбоз в анамнезе в течение 3 месяцев после начала исследуемого лечения.
• История сердечной недостаточности 3-4 класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или инфаркта миокарда в течение 6 месяцев после начала терапии
• Имеет известный анамнез гепатита В (определяется как известный реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или известный активный вирус гепатита С (определяется как известный вирус гепатита С [HCV] рибонуклеиновая кислота [РНК] [качественный] положительный) инфекции
• НЕПОСРЕДСТВЕННО ДО ПЕРВОЙ ВАКЦИНАЦИИ (В ТЕЧЕНИЕ 21 ДНЯ): пациенты, прошедшие химиотерапию или лучевую терапию в течение 2 недель до первой вакцинации, или те, кто не восстановился до исходного уровня побочных эффектов, вызванных введением агентов более чем за 2 недели до этого (период вымывания).

• НЕПОСРЕДСТВЕННО ПЕРЕД ПЕРВОЙ ПРИВИВКОЙ (ЗА 21 ДЕНЬ):

  • Женщины детородного возраста, беременные или кормящие грудью
  • Женщины с положительным тестом на беременность до введения вакцины
• НЕПОСРЕДСТВЕННО ДО ПЕРВОЙ ВАКЦИНАЦИИ (В ТЕЧЕНИЕ 21 ДНЯ): Неконтролируемое сопутствующее заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• НЕПОСРЕДСТВЕННО ДО ПЕРВОЙ ВАКЦИНАЦИИ (В ТЕЧЕНИЕ 21 ДНЯ): пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые препараты в течение 2 недель до первой вакцинации.
• НЕПОСРЕДСТВЕННО ДО ПЕРВОЙ ВАКЦИНАЦИИ (В ТЕЧЕНИЕ 21 ДНЯ): Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии. однако интраназальные вакцины против гриппа (например, Flu-Mist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются