Исследование по оценке безопасности и фармакокинетики JCAR017 при В-клеточной неходжкинской лимфоме (TRANSCEND-NHL-001)

Критерии включения:

1. Возраст ≥18 лет

2. Рецидивирующая или рефрактерная В-клеточная НХЛ, включая

   1. Когорта DLBCL (больше не зачисляется): DLBCL, не уточненная иначе (NOS; включает трансформированную DLBCL из индолентной гистологии [tDLBCL]), В-клеточную лимфому высокой степени злокачественности с MYC и перестройками BCL2 и/или BCL6 с гистологией DLBCL (Swerdlow 2016) , первичная медиастинальная В-клеточная лимфома (ПМВКЛ) и фолликулярная лимфома степени 3В. Субъекты должны были получать лечение антрациклином и ритуксимабом (или другим агентом, нацеленным на CD20) и иметь рецидив или рефрактерное заболевание после как минимум 2 линий системной терапии или после ауто-ТГСК.
   2. Когорта MCL: MCL (диагноз должен быть подтвержден экспрессией циклина D1 или признаками t(11;14) с помощью цитогенетики, флуоресцентной гибридизации in situ [FISH] или ПЦР) с рецидивом или рефрактерным заболеванием после как минимум 2 предшествующих линий системной MCL терапия. Субъекты должны были получать лечение алкилирующим агентом, ингибитором тирозинкиназы Брутона (BTKi) и ритуксимабом (или другим агентом, нацеленным на CD20).
3. ПЭТ-позитивное заболевание по классификации Лугано
4. Архивная биопсия опухоли, доступная с момента последнего рецидива, и соответствующий отчет о патологии или, если по крайней мере один пораженный опухолью участок считается доступным во время скрининга, готовы пройти биопсию перед лечением (по возможности эксцизионную) для подтверждения заболевания. Если у субъекта никогда не было полного ответа, приемлем образец самой последней биопсии.
5. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
6. Адекватная функция костного мозга, почек, печени, легких и сердца
7. Адекватный сосудистый доступ для процедуры лейкафереза
8. Участники, которые ранее получали терапию, нацеленную на CD19, должны иметь CD19-позитивную лимфому, подтвержденную биопсией после завершения предыдущей терапии, нацеленной на CD19.
9. Участники должны дать согласие на использование подходящей контрацепции.

Критерий исключения:

1. Активное поражение центральной нервной системы (ЦНС) только злокачественным новообразованием (примечание: участники со вторичным поражением ЦНС допускаются к исследованию)
2. Другие первичные злокачественные новообразования в анамнезе, не находящиеся в стадии ремиссии в течение как минимум 2 лет (следующие случаи освобождаются от 2-летнего ограничения: немеланомный рак кожи, полностью пролеченная солидная опухоль 1 стадии с низким риском рецидива, радикально пролеченный локализованный рак предстательной железы и рак шейки матки) in situ при биопсии или плоскоклеточное интраэпителиальное поражение в мазке Папаниколау)
3. Лечение алемтузумабом в течение 6 месяцев после лейкафереза ​​или флударабином или кладрибином в течение 3 месяцев после лейкафереза
4. Исключаются активный гепатит B, гепатит C или субъекты с историей или активной инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Субъекты с активным гепатитом В или активным гепатитом С также исключаются. Допускаются субъекты с отрицательным результатом ПЦР на вирусную нагрузку гепатита В или С. Субъекты с положительным результатом на поверхностный антиген гепатита В и/или ядерное антитело против гепатита В с отрицательной вирусной нагрузкой подходят и должны быть рассмотрены для профилактической противовирусной терапии.
5. Неконтролируемая системная грибковая, бактериальная, вирусная или другая инфекция
6. Наличие реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ)
7. История сердечно-сосудистых заболеваний
8. История или наличие клинически значимой патологии ЦНС, такой как эпилепсия, судороги, парез, афазия, инсульт, тяжелые травмы головного мозга, деменция, болезнь Паркинсона, мозжечковая болезнь, органический мозговой синдром или психоз
9. Беременные или кормящие женщины

10. Использование следующего:

    • Терапевтические дозы кортикостероидов (определяемые как > 20 мг/день преднизона или его эквивалента) в течение 7 дней после лейкафереза ​​или за 72 часа до введения JCAR017. Физиологическая заместительная терапия, местные и ингаляционные стероиды разрешены.
    • Низкодозная химиотерапия (например, винкристин, ритуксимаб, циклофосфамид ≤300 мг/м2), назначаемая после лейкафереза ​​для поддержания контроля над заболеванием, должна быть прекращена за ≥7 дней до лимфодеплетирующей химиотерапии.
    • Цитотоксические химиотерапевтические средства, которые не считаются лимфотоксическими (см. ниже), в течение 1 недели после лейкафереза. Пероральные химиотерапевтические препараты, включая леналидомид и ибрутиниб, разрешены, если до лейкафереза ​​прошло не менее 3 периодов полувыведения.
    • Лимфотоксические химиотерапевтические средства (например, циклофосфамид, ифосфамид, бендамустин) в течение 2 недель после лейкафереза.
    • Экспериментальные агенты в течение 4 недель после лейкафереза, за исключением случаев, когда на экспериментальную терапию не задокументировано никакого ответа или прогрессирования заболевания, и прошло не менее 3 периодов полувыведения до лейкафереза.
    • Иммуносупрессивная терапия в течение 4 недель после лейкафереза ​​и введения JCAR017 (например, ингибиторы кальциневрина, метотрексат или другие химиотерапевтические препараты, микофенолят, рапамицин, талидомид, иммуносупрессивные антитела, такие как анти-TNF, анти-IL6 или анти-IL6R)
    • Инфузии донорских лимфоцитов (DLI) в течение 6 недель после введения JCAR017
    • Облучение в течение 6 недель после лейкафереза. Субъекты должны иметь прогрессирующее заболевание в облученных поражениях или иметь дополнительные необлученные, ПЭТ-положительные поражения, чтобы иметь право на участие. Облучение единичного очага при наличии дополнительных необлученных ПЭТ-позитивных очагов допускается за 2 нед до лейкафереза.
    • Алло-ТГСК в течение 90 дней после лейкафереза
11. Предшествующая терапия CAR Т-клетками или другими генетически модифицированными Т-клетками, за исключением предшествующего лечения JCAR017 в этом протоколе для субъектов, получающих повторное лечение
12. Прогрессирующая инвазия сосудистой опухоли, тромбоз или эмболия
13. Венозный тромбоз или эмболия, не поддающиеся лечению стабильным режимом антикоагулянтной терапии