Studio che valuta la sicurezza e la farmacocinetica di JCAR017 nel linfoma non Hodgkin a cellule B (TRANSCEND-NHL-001)

Criterio di inclusione:

1. Età ≥18 anni

2. NHL a cellule B recidivato o refrattario, incluso

   1. Coorte DLBCL (non più in fase di arruolamento): DLBCL, non altrimenti specificato (NOS; include DLBCL trasformato da istologia indolente [tDLBCL]), linfoma a cellule B di alto grado con riarrangiamenti di MYC e BCL2 e/o BCL6 con istologia DLBCL (Swerdlow 2016) , linfoma primitivo a cellule B del mediastino (PMBCL) e linfoma follicolare di grado 3B. I soggetti devono essere stati trattati con un'antraciclina e rituximab (o altro agente mirato al CD20) e avere malattia recidivante o refrattaria dopo almeno 2 linee di terapia sistemica o dopo auto-HSCT.
   2. Coorte MCL: MCL (la diagnosi deve essere confermata con l'espressione della ciclina D1 o l'evidenza di t(11;14) mediante citogenetica, ibridazione in situ fluorescente [FISH] o PCR) con malattia recidivante o refrattaria dopo almeno 2 precedenti linee di MCL sistemico terapia. I soggetti devono essere stati trattati con un agente alchilante, l'inibitore della tirosina chinasi di Bruton (BTKi) e rituximab (o altro agente mirato al CD20).
3. Malattia PET-positiva secondo la classificazione di Lugano
4. Tessuto di biopsia tumorale archiviato disponibile dall'ultima recidiva e rapporto patologico corrispondente disponibile o, se almeno un sito interessato dal tumore è ritenuto accessibile al momento dello screening, disposto a sottoporsi a biopsia pre-trattamento (escissionale quando possibile) per la conferma della malattia. Se un soggetto non ha mai avuto una risposta completa, è accettabile un campione della biopsia più recente.
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
6. Adeguata funzionalità midollare, renale, epatica, polmonare e cardiaca
7. Accesso vascolare adeguato per la procedura di leucaferesi
8. I partecipanti che hanno ricevuto una precedente terapia mirata al CD19 devono avere un linfoma CD19 positivo confermato su una biopsia dal completamento della precedente terapia mirata al CD19.
9. I partecipanti devono accettare di utilizzare una contraccezione appropriata.

Criteri di esclusione:

1. Coinvolgimento attivo del solo sistema nervoso centrale (SNC) per neoplasia (nota: i partecipanti con coinvolgimento secondario del SNC sono ammessi allo studio)
2. Storia di altri tumori maligni primari non in remissione da almeno 2 anni (I seguenti sono esenti dal limite di 2 anni: carcinoma cutaneo non melanoma, tumore solido allo stadio 1 trattato definitivamente con basso rischio di recidiva, carcinoma prostatico localizzato trattato in modo curativo e carcinoma cervicale in situ alla biopsia o una lesione squamosa intraepiteliale al Pap test)
3. Trattamento con alemtuzumab entro 6 mesi dalla leucaferesi o fludarabina o cladribina entro 3 mesi dalla leucaferesi
4. Epatite B attiva, epatite C o Soggetti con una storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) attiva o pregressa sono esclusi. Sono esclusi anche i soggetti con epatite B attiva o epatite C attiva. Sono ammessi soggetti con un test PCR negativo per la carica virale per l'epatite B o C. I soggetti positivi per l'antigene di superficie dell'epatite B e/o l'anticorpo core anti-epatite B con carica virale negativa sono idonei e devono essere presi in considerazione per la terapia antivirale profilattica
5. Infezione sistemica incontrollata fungina, batterica, virale o di altro tipo
6. Presenza di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD)
7. Storia di malattie cardiovascolari
8. Anamnesi o presenza di patologia del SNC clinicamente rilevante come epilessia, convulsioni, paresi, afasia, ictus, gravi lesioni cerebrali, demenza, morbo di Parkinson, malattia cerebellare, sindrome cerebrale organica o psicosi
9. Donne incinte o che allattano

10. Uso di quanto segue:

    • Dosi terapeutiche di corticosteroidi (definite come >20 mg/die di prednisone o equivalente) entro 7 giorni dalla leucaferesi o 72 ore prima della somministrazione di JCAR017. Sono consentiti la sostituzione fisiologica, gli steroidi topici e per via inalatoria.
    • La chemioterapia a basse dosi (ad es. vincristina, rituximab, ciclofosfamide ≤300 mg/m2) somministrata dopo la leucaferesi per mantenere il controllo della malattia deve essere interrotta ≥7 giorni prima della chemioterapia linfodepletiva.
    • Agenti chemioterapici citotossici che non sono considerati linfotossici (vedi sotto) entro 1 settimana dalla leucaferesi. Gli agenti chemioterapici orali, inclusi lenalidomide e ibrutinib, sono consentiti se sono trascorse almeno 3 emivite prima della leucaferesi.
    • Agenti chemioterapici linfotossici (ad esempio ciclofosfamide, ifosfamide, bendamustina) entro 2 settimane dalla leucaferesi.
    • Agenti sperimentali entro 4 settimane dalla leucaferesi a meno che non sia documentata alcuna risposta o progressione della malattia sulla terapia sperimentale e siano trascorse almeno 3 emivite prima della leucaferesi
    • Terapie immunosoppressive entro 4 settimane dalla somministrazione di leucaferesi e JCAR017 (ad esempio, inibitori della calcineurina, metotrexato o altri chemioterapici, micofenolato, rapamicina, talidomide, anticorpi immunosoppressori come anti-TNF, anti IL6 o anti-IL6R)
    • Infusioni di linfociti donatori (DLI) entro 6 settimane dalla somministrazione di JCAR017
    • Radiazioni entro 6 settimane dalla leucaferesi. I soggetti devono avere una malattia progressiva nelle lesioni irradiate o avere ulteriori lesioni PET positive non irradiate per essere ammissibili. La radioterapia su una singola lesione, se sono presenti ulteriori lesioni PET positive non irradiate, è consentita fino a 2 settimane prima della leucaferesi.
    • Allo-HSCT entro 90 giorni dalla leucaferesi
11. Precedente terapia con cellule T CAR o altra terapia con cellule T geneticamente modificate, ad eccezione del precedente trattamento JCAR017 in questo protocollo per i soggetti sottoposti a ritrattamento
12. Progressiva invasione tumorale vascolare, trombosi o embolia
13. Trombosi venosa o embolia non gestite con un regime stabile di anticoagulanti