Studie zur Bewertung der Sicherheit und Pharmakokinetik von JCAR017 bei B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (TRANSCEND-NHL-001)

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥18 Jahre

2. Rezidiviertes oder refraktäres B-Zell-NHL, einschließlich

   1. DLBCL-Kohorte (wird nicht mehr aufgenommen): DLBCL, nicht anders angegeben (NOS; umfasst transformiertes DLBCL aus indolenter Histologie [tDLBCL]), hochgradiges B-Zell-Lymphom mit MYC und BCL2- und/oder BCL6-Umlagerungen mit DLBCL-Histologie (Swerdlow 2016) , primäres mediastinales B-Zell-Lymphom (PMBCL) und follikuläres Lymphom Grad 3B. Die Probanden müssen mit einem Anthracyclin und Rituximab (oder einem anderen auf CD20 gerichteten Wirkstoff) behandelt worden sein und nach mindestens 2 systemischen Therapielinien oder nach einer Auto-HSCT eine rezidivierende oder refraktäre Erkrankung aufweisen.
   2. MCL-Kohorte: MCL (Diagnose muss durch Cyclin D1-Expression oder Nachweis von t(11;14) durch Zytogenetik, fluoreszierende In-situ-Hybridisierung [FISH] oder PCR bestätigt werden) mit rezidivierender oder refraktärer Erkrankung nach mindestens 2 vorherigen systemischen MCL-Linien Therapie. Die Probanden müssen mit einem Alkylierungsmittel, Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) und Rituximab (oder einem anderen auf CD20 gerichteten Mittel) behandelt worden sein.
3. PET-positive Erkrankung nach Lugano-Klassifikation
4. Archiviertes Tumorbiopsiegewebe aus dem letzten Rückfall und entsprechender Pathologiebericht verfügbar oder, wenn mindestens eine tumorbefallene Stelle zum Zeitpunkt des Screenings als zugänglich erachtet wird, bereit, sich einer Vorbehandlungsbiopsie (exzisional, wenn möglich) zur Bestätigung der Krankheit zu unterziehen. Wenn ein Proband noch nie ein vollständiges Ansprechen hatte, ist eine Probe aus der letzten Biopsie akzeptabel.
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
6. Ausreichende Knochenmark-, Nieren-, Leber-, Lungen- und Herzfunktion
7. Angemessener Gefäßzugang für das Leukaphereseverfahren
8. Teilnehmer, die zuvor eine gegen CD19 gerichtete Therapie erhalten haben, müssen seit Abschluss der vorherigen gegen CD19 gerichteten Therapie ein CD19-positives Lymphom haben, das durch eine Biopsie bestätigt wurde.
9. Die Teilnehmer müssen zustimmen, geeignete Verhütungsmittel zu verwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Nur aktive Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) durch Malignität (Hinweis: Teilnehmer mit sekundärer ZNS-Beteiligung sind zur Studie zugelassen)
2. Vorgeschichte anderer primärer bösartiger Erkrankungen, die seit mindestens 2 Jahren nicht in Remission sind (Folgende sind von der 2-Jahres-Grenze ausgenommen: Nicht-Melanom-Hautkrebs, definitiv behandelter solider Tumor im Stadium 1 mit geringem Rezidivrisiko, kurativ behandelter lokalisierter Prostatakrebs und Zervixkarzinom in situ bei einer Biopsie oder einer squamösen intraepithelialen Läsion bei einem Pap-Abstrich)
3. Behandlung mit Alemtuzumab innerhalb von 6 Monaten nach Leukapherese oder Fludarabin oder Cladribin innerhalb von 3 Monaten nach Leukapherese
4. Aktive Hepatitis B, Hepatitis C oder Probanden mit einer Vorgeschichte oder einer aktiven Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) sind ausgeschlossen. Patienten mit aktiver Hepatitis B oder aktiver Hepatitis C sind ebenfalls ausgeschlossen. Probanden mit einem negativen PCR-Assay für die Viruslast für Hepatitis B oder C sind zulässig. Patienten, die positiv auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen und/oder Anti-Hepatitis-B-Core-Antikörper mit negativer Viruslast sind, sind geeignet und sollten für eine prophylaktische antivirale Therapie in Betracht gezogen werden
5. Unkontrollierte systemische Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektion
6. Vorhandensein einer Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD)
7. Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen
8. Vorgeschichte oder Vorhandensein einer klinisch relevanten ZNS-Pathologie wie Epilepsie, Krampfanfälle, Parese, Aphasie, Schlaganfall, schwere Hirnverletzungen, Demenz, Parkinson-Krankheit, Kleinhirnerkrankung, organisches Hirnsyndrom oder Psychose
9. Schwangere oder stillende Frauen

10. Verwendung von Folgendem:

    • Therapeutische Dosen von Kortikosteroiden (definiert als > 20 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) innerhalb von 7 Tagen nach der Leukapherese oder 72 Stunden vor der Verabreichung von JCAR017. Physiologischer Ersatz, topische und inhalative Steroide sind erlaubt.
    • Eine Niedrigdosis-Chemotherapie (z. B. Vincristin, Rituximab, Cyclophosphamid ≤ 300 mg/m2), die nach einer Leukapherese verabreicht wird, um die Krankheitskontrolle aufrechtzuerhalten, muss ≥ 7 Tage vor einer lymphodepletierenden Chemotherapie abgebrochen werden.
    • Zytotoxische Chemotherapeutika, die nicht als lymphotoxisch gelten (siehe unten), innerhalb von 1 Woche nach Leukapherese. Orale Chemotherapeutika, einschließlich Lenalidomid und Ibrutinib, sind erlaubt, wenn mindestens 3 Halbwertszeiten vor der Leukapherese verstrichen sind.
    • Lymphotoxische Chemotherapeutika (z. B. Cyclophosphamid, Ifosfamid, Bendamustin) innerhalb von 2 Wochen nach Leukapherese.
    • Experimentelle Mittel innerhalb von 4 Wochen nach Leukapherese, es sei denn, es wird kein Ansprechen oder Fortschreiten der Krankheit auf die experimentelle Therapie dokumentiert und vor der Leukapherese sind mindestens 3 Halbwertszeiten vergangen
    • Immunsuppressive Therapien innerhalb von 4 Wochen nach Leukapherese und JCAR017-Verabreichung (z. B. Calcineurin-Inhibitoren, Methotrexat oder andere Chemotherapeutika, Mycophenolyat, Rapamycin, Thalidomid, immunsuppressive Antikörper wie Anti-TNF, Anti-IL6 oder Anti-IL6R)
    • Spender-Lymphozyten-Infusionen (DLI) innerhalb von 6 Wochen nach der Verabreichung von JCAR017
    • Bestrahlung innerhalb von 6 Wochen nach Leukapherese. Die Probanden müssen eine fortschreitende Krankheit in bestrahlten Läsionen oder zusätzliche nicht bestrahlte, PET-positive Läsionen haben, um in Frage zu kommen. Die Bestrahlung einer einzelnen Läsion ist, wenn zusätzliche unbestrahlte PET-positive Läsionen vorhanden sind, bis zu 2 Wochen vor der Leukapherese zulässig.
    • Allo-HSCT innerhalb von 90 Tagen nach Leukapherese
11. Vorherige CAR-T-Zell- oder andere genetisch modifizierte T-Zell-Therapie, mit Ausnahme der vorherigen JCAR017-Behandlung in diesem Protokoll für Patienten, die eine erneute Behandlung erhalten
12. Fortschreitende vaskuläre Tumorinvasion, Thrombose oder Embolie
13. Venöse Thrombose oder Embolie, die nicht mit einem stabilen Antikoagulationsschema behandelt wird