Молекулярно-ориентированная иммуно-лучевая терапия "МИРО" (FIL_MIRO)
"MIRO" (Molecularly Oriented Immuno-Radio-Therapy): Многоцентровое исследование II фазы по лечению фолликулярной лимфомы на молекулярной основе I/II стадии с локальной лучевой терапией с/без офатумумаба
Проспективное многоцентровое исследование фазы II фолликулярной лимфомы стадии I/II, получавшей лучевую терапию вовлеченного поля (IFRT) в дозах 24 Гр) с офатумумабом или без него для 8 еженедельных доз на молекулярной основе. Пациенты с положительным исходным Bcl-2 будут наблюдаться каждые 3 месяца, а с обнаружением Bcl-2 - каждые 6 месяцев в течение 3 лет. Пациент с отрицательным исходным Bcl-2 будет наблюдаться каждые 3 месяца без дальнейшего обнаружения Bcl-2.
Лечение офатумумабом будет проводиться:
- Пациенты с положительной исходной ПЦР на перегруппировку Bcl-2-IgH в BM и/или PB, которая остается положительной после IFRT;
- Пациенты с положительной исходной ПЦР на Bcl-2-IgH в
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Фолликулярная лимфома (ФЛ) стадии I/IIA считается локализованным заболеванием, которое можно адекватно лечить только лучевой терапией. Эта стратегия рекомендована руководящими принципами «Società Italiana di Ematologia» (SIE) и «Европейского общества медицинской онкологии» (ESMO). Точное определение истинно локализованных форм представляет собой важнейшую проблему для обеспечения надлежащего лечения. Дизайн для таких пациентов. Характерная транслокация t(14;18), приводящая к гиперэкспрессии гена Bcl-2, обнаруживается примерно в 85% ФЛ; клетки, несущие эту транслокацию, могут быть обнаружены в периферической крови (ПБ) или костном мозге (КМ) с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР).
ПЦР для транслокации t(14;18) обеспечивает чувствительный прибор для выявления наличия минимальной контаминации клеток неходжкинской лимфомы (НХЛ). Предыдущий опыт показал, что, несмотря на ограниченную стадию, клетки Bcl-2/IgH+ могут быть обнаружены при постановке диагноза в PB и/или BM у большинства пациентов. После лечения локальной лучевой терапией, ограниченной только пораженным лимфатическим узлом (узлами), исчезновение циркулирующих клеток Bcl-2/IgH+ в PB и/или BM было продемонстрировано примерно у 60% положительных пациентов. Количественная ПЦР продемонстрировала возможность элиминации клеток PB и BM Bcl-2+ после локального облучения первичного очага заболевания только при исходном количестве клеток лимфомы <1:100 000.
Лечение моноклональными антителами против CD20 четко продемонстрировало, как отдельно, так и в сочетании с химиотерапией и лучевой терапией, высокий терапевтический потенциал при ФЛ. Значительное влияние лечения моноклональными антителами против CD20 на уменьшение минимальной остаточной болезни при ФЛ было продемонстрировано в нескольких исследованиях при использовании в качестве консолидации или во время поддерживающей фазы.
В настоящее время нет данных о способности лечения анти-CD20 антителами снижать долю Bcl-2-позитивных остаточных клеток после лучевой терапии при локализованной ФЛ. Целью данного исследования является использование терапевтического потенциала моноклонального антитела к CD20 для уменьшения или устранения минимальной остаточной болезни у пациентов с ФЛ на локализованной стадии (I/II) после традиционного лечения с локальной лучевой терапией пораженного участка(ов). ). Эффективность лечения моноклональными антителами против CD20 будет определяться долей негативизации остаточных Bcl-2-позитивных клеток после лучевой терапии, оцениваемой с помощью качественного и количественного ПЦР-детектирования жизнеспособных реаранжированных клеток Bcl-2/IgH в PB и/или BM.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Matera, Италия, 75100
- Ospedale di Matera
-
Meldola (FC), Италия
- Area Vasta Romagna e IRST
-
Messina, Италия, 98158
- Ospedali Riuniti Papardo
-
Milano, Италия, 20132
- Ospedale S. Raffaele
-
Milano, Италия, 120133
- Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano
-
Novara, Италия
- S.C.D.U Ematologia Azienda Ospedaliero Universitaria Maggiore
-
Parma, Италия, 43100
- U.O. Complessa di Ematologia Ospedale di Parma
-
Pavia, Италия, 27100
- IRCCS Policlinico S. Matteo di Pavia
-
Piacenza, Италия, 29121
- AUSL di Piacenza
-
Pisa, Италия
- Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana U.O. Ematologia
-
Reggio Emilia, Италия, 42123
- AO Santa Maria Nuova
-
Rimini, Италия, 47924
- Ausl Di Rimini
-
Roma, Италия
- Ematologia e Trapianto Istituto Regina Elena IFO
-
Roma, Италия
- Policlinico Umberto I - Università "La Sapienza" - Istituto Ematologia -Dipartimento di Biotecnologie Cellulari ed Ematologia
-
Sassuolo (MO), Италия
- Ospedale civile DH oncologico
-
Siena, Италия
- Policlinico Le Scotte Clinica Ematologica
-
Terni, Италия, 05100
- SC Oncoematologia con autotrapianto AO Santa Maria
-
Torino, Италия, 10126
- A.O.U. Città della Salute e della Scienza di Torino
-
Torino, Италия, 10126
- A.O. Universitaria Citta' Della Salute E Della Scienza Di Torino
-
-
AL
-
Alessandria, AL, Италия, 15121
- Ospedale SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo
-
-
BA
-
Bari, BA, Италия
- Ematologia Azienda Ospedaliera Policlinico
-
-
BS
-
Brescia, BS, Италия, 25100
- A.O. Spedali Civili
-
-
MI
-
Milano, MI, Италия, 20162
- A.O. Niguarda
-
-
Monza Brianza
-
Monza, Monza Brianza, Италия, 20900
- Azienda Ospedaliera S. Gerardo di Monza
-
-
RA
-
Ravenna, RA, Италия, 48121
- Osp. S. Maria delle Croci
-
-
RC
-
Reggio Calabria, RC, Италия, 89125
- A.O. Bianchi - Melacrino - Morelli
-
-
Roma
-
Latina, Roma, Италия, 04100
- Polo Pontino
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Гистологически подтвержденная фолликулярная лимфома I-IIIa степени;
- Стадия IA или IIA (не более 2 смежных узловых областей) не громоздкие (<7 см);
- ФЛИПИ ≤2, ФЛИПИ2 ≤2;
- Ранее не лечился;
- Возраст ≥ 18 лет;
- Информированное согласие;
- Стадирование с помощью ПЭТ-КТ, биопсии костного мозга;
- Качественная/количественная ПЦР-базальная оценка реаранжированных клеток Bcl-2/IgH в периферической крови и костном мозге.
Критерий исключения:
- Фолликулярная лимфома IIIb степени;
- Стадия выше II с более чем 2 узлами и/или симптомами В и/или объемным поражением (>7 см);
- ФЛИПИ >2, ФЛИПИ2 >2;
- Возраст < 18 лет;
- Предыдущее лечение неходжкинской лимфомы;
- слабоумие;
- невозможность подписки информированного согласия;
- Субъекты с текущим активным заболеванием печени или желчевыводящих путей (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, бессимптомными камнями в желчном пузыре или стабильным хроническим заболеванием печени по оценке исследователя);
- Лечение любым известным нерыночным лекарственным веществом или экспериментальная терапия в течение 5 терминальных периодов полувыведения или 4 недель до регистрации, в зависимости от того, что дольше, или участие в любом другом интервенционном клиническом исследовании в настоящее время;
- Другие прошлые или текущие злокачественные новообразования. Субъекты, у которых не было злокачественных новообразований в течение как минимум 5 лет, или у которых в анамнезе был полностью резецированный немеланомный рак кожи или успешно пролеченная карцинома in situ, имеют право на участие;
- Хроническое или текущее инфекционное заболевание, требующее системных антибиотиков, противогрибкового или противовирусного лечения, такое как, помимо прочего, хроническая почечная инфекция, хроническая инфекция грудной клетки с бронхоэктазами, туберкулез и активный гепатит С;
- История серьезного цереброваскулярного заболевания за последние 6 месяцев или продолжающееся событие с активными симптомами или последствиями;
- Известный ВИЧ-положительный;
- Клинически значимое заболевание сердца, включая нестабильную стенокардию, острый инфаркт миокарда в течение шести месяцев до начала лечения, застойную сердечную недостаточность (NYHA III-IV) и аритмии, если они не контролируются терапией, за исключением экстрасистол или незначительных нарушений проводимости;
- серьезное сопутствующее, неконтролируемое заболевание, включая, помимо прочего, почечное, печеночное, желудочно-кишечное, эндокринное, легочное, неврологическое, церебральное или психическое заболевание, которое, по мнению исследователя, может представлять риск для пациента;
- Положительный серологический анализ на гепатит B (HB), определяемый как положительный тест на HBsAg. Кроме того, если отрицательный результат на HBsAg, но положительный результат на HBcAb (независимо от статуса HBsAb), будет проведен количественный тест на ДНК ВГВ, а в случае положительного результата субъект будет исключен. Пациенты с положительной реакцией на HBcAb и отрицательной ДНК HBV должны профилактически лечиться пероральным ламивудином (100 мг/день) в случае лечения офатумумабом через 12 месяцев после лечения;
- Положительная серология на гепатит С (HC), определяемая как положительный тест на HCAb, и в этом случае рефлекторно проводят анализ РНК ВГС на том же образце для подтверждения результата;
Гематологические и биохимические критерии исключения:
- тромбоциты <50 х 109/л;
- нейтрофилы <1,0 х 109/л;
- креатинин более чем в 2,0 раза превышает верхний предел нормы;
- общий билирубин более чем в 1,5 раза превышает верхний предел нормы;
- АЛТ более чем в 2,5 раза превышает верхнюю норму;
- щелочная фосфатаза более чем в 2,5 раза выше нормы;
Беременные или кормящие женщины. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность при скрининге:
- Женщины детородного возраста, в том числе женщины, у которых последний менструальный период был менее одного года до скрининга, неспособные или не желающие использовать адекватную контрацепцию с начала исследования до одного года после последней дозы протокольной терапии. Адекватная контрацепция определяется как гормональные противозачаточные средства, внутриматочная спираль, метод двойного барьера или полное воздержание;
- Субъекты мужского пола не могут или не желают использовать адекватные методы контрацепции с начала исследования до одного года после последней дозы протокольной терапии.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Без вмешательства: МРД - ПЕРЕД РТ
Пациенты с отрицательным исходным уровнем Bcl-2 в PB и BM не будут подвергаться дальнейшему лечению после лучевой терапии; они не будут повторять Bcl-2 во время последующих контрольных посещений.
|
|
|
Без вмешательства: МРД + ДО РТ И МРД - ПОСЛЕ РТ
Пациенты, которые имели положительный исходный уровень Bcl-2 в ПБ и/или БМ и стали отрицательными после локальной лучевой терапии, не будут проходить дальнейшее лечение.
|
|
|
Экспериментальный: MRD + ДО ЛТ И MRD + ПОСЛЕ ЛТ
Пациенты, которые имели положительный исходный уровень Bcl-2 в ПБ и/или БМ и остаются положительными после локальной лучевой терапии, получают Офатумумаб (8 еженедельных инфузий общей дозы 1000 мг). Пациенты, отрицательные по Bcl-2 либо после лучевой терапии, либо после применения офатумумаба, которые стали положительными по Bcl-2 во время последующего наблюдения, будут получать/повторно лечить офатумумабом 8 инфузий в неделю в обычной дозе 1000 мг; В дальнейшем мониторинг Bcl-2 будет продолжен в соответствии с программой. В случае стойкого положительного результата ПЦР после офатумумаба лечение повторять не будут. |
8-недельная инфузия общей дозы 1000 мг
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Негативизация Bcl-2 после офатумумаба
Временное ограничение: 4 года со дня зачисления
|
Доля Bcl-2-негативных случаев после лечения офатумумабом будет оцениваться по доле и ее доверительному интервалу остаточных Bcl-2-положительных случаев после лучевой терапии, которые станут отрицательными после лечения офатумумабом.
|
4 года со дня зачисления
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Частота клинического ответа
Временное ограничение: 4 года со дня зачисления
|
Частота клинического ответа будет оцениваться по доле и доверительному интервалу пациентов, достигших общего ответа (OR), полного ответа (CR) и частичного ответа (PR).
|
4 года со дня зачисления
|
|
Общий ответ
Временное ограничение: 4 года со дня зачисления
|
общий ответ (ИЛИ)
|
4 года со дня зачисления
|
|
Частичный ответ
Временное ограничение: 4 года со дня зачисления
|
частичный ответ (PR)
|
4 года со дня зачисления
|
|
Полный ответ
Временное ограничение: 4 года со дня зачисления
|
полный ответ (CR)
|
4 года со дня зачисления
|
|
Выживаемость без прогрессирования
Временное ограничение: 4 года со дня зачисления
|
Выживаемость без прогрессирования (ВБП) определяется как период времени между датой регистрации и самой ранней датой прогрессирования заболевания или смерти по любой причине; Если у пациентов нет документально подтвержденной даты прогрессирования или смерти, ВБП будет подвергаться цензуре на дату последней адекватной оценки.
Выживаемость без рецидивов (RFS) определяется как промежуток времени между достижением полной ремиссии (CR) и рецидивом заболевания.
|
4 года со дня зачисления
|
|
Выживание без рецидивов
Временное ограничение: 4 года со дня зачисления
|
Выживаемость без рецидивов (RFS) определяется как промежуток времени между достижением полной ремиссии (CR) и рецидивом заболевания.
|
4 года со дня зачисления
|
Соавторы и исследователи
Следователи
- Учебный стул: Alessandro Pulsoni, MD, Policlinico Umberto I - Università "La Sapienza" - Istituto Ematologia
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Aaronson NK, Ahmedzai S, Bergman B, Bullinger M, Cull A, Duez NJ, Filiberti A, Flechtner H, Fleishman SB, de Haes JC, et al. The European Organization for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30: a quality-of-life instrument for use in international clinical trials in oncology. J Natl Cancer Inst. 1993 Mar 3;85(5):365-76. doi: 10.1093/jnci/85.5.365.
- Armitage JO, Weisenburger DD. New approach to classifying non-Hodgkin's lymphomas: clinical features of the major histologic subtypes. Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. J Clin Oncol. 1998 Aug;16(8):2780-95. doi: 10.1200/JCO.1998.16.8.2780.
- Abbott BL. Chronic lymphocytic leukemia: recent advances in diagnosis and treatment. Oncologist. 2006 Jan;11(1):21-30. doi: 10.1634/theoncologist.11-1-21.
- Apostolidis J, Gupta RK, Grenzelias D, Johnson PW, Pappa VI, Summers KE, Salam A, Adams K, Norton AJ, Amess JA, Matthews J, Bradburn M, Lister TA, Rohatiner AZ. High-dose therapy with autologous bone marrow support as consolidation of remission in follicular lymphoma: long-term clinical and molecular follow-up. J Clin Oncol. 2000 Feb;18(3):527-36. doi: 10.1200/JCO.2000.18.3.527.
- Barosi G, Carella A, Lazzarino M, Marchetti M, Martelli M, Rambaldi A, Tarella C, Vitolo U, Zinzani PL, Tura S. Management of nodal indolent (non marginal-zone) non-Hodgkin's lymphomas: practice guidelines from the Italian Society of Hematology, Italian Society of Experimental Hematology and Italian Group for Bone Marrow Transplantation. Haematologica. 2005 Sep;90(9):1236-57.
- Berinstein NL, Reis MD, Ngan BY, Sawka CA, Jamal HH, Kuzniar B. Detection of occult lymphoma in the peripheral blood and bone marrow of patients with untreated early-stage and advanced-stage follicular lymphoma. J Clin Oncol. 1993 Jul;11(7):1344-52. doi: 10.1200/JCO.1993.11.7.1344.
- Binet JL, Caligaris-Cappio F, Catovsky D, Cheson B, Davis T, Dighiero G, Dohner H, Hallek M, Hillmen P, Keating M, Montserrat E, Kipps TJ, Rai K; International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL). Perspectives on the use of new diagnostic tools in the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2006 Feb 1;107(3):859-61. doi: 10.1182/blood-2005-04-1677. Epub 2005 Oct 13.
- Binet JL, Auquier A, Dighiero G, Chastang C, Piguet H, Goasguen J, Vaugier G, Potron G, Colona P, Oberling F, Thomas M, Tchernia G, Jacquillat C, Boivin P, Lesty C, Duault MT, Monconduit M, Belabbes S, Gremy F. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer. 1981 Jul 1;48(1):198-206. doi: 10.1002/1097-0142(19810701)48:13.0.co;2-v.
- Weiss LM, Warnke RA, Sklar J, Cleary ML. Molecular analysis of the t(14;18) chromosomal translocation in malignant lymphomas. N Engl J Med. 1987 Nov 5;317(19):1185-9. doi: 10.1056/NEJM198711053171904.
- Brown JR, Feng Y, Gribben JG, Neuberg D, Fisher DC, Mauch P, Nadler LM, Freedman AS. Long-term survival after autologous bone marrow transplantation for follicular lymphoma in first remission. Biol Blood Marrow Transplant. 2007 Sep;13(9):1057-65. doi: 10.1016/j.bbmt.2007.05.012. Epub 2007 Jul 16.
- Ygge J. [Acute heparin therapy--standard dose or dosage according to individual sensitivity?]. Lakartidningen. 1977 Mar 9;74(10):921-4. No abstract available. Swedish.
- Gribben JG, Freedman AS, Neuberg D, Roy DC, Blake KW, Woo SD, Grossbard ML, Rabinowe SN, Coral F, Freeman GJ, et al. Immunologic purging of marrow assessed by PCR before autologous bone marrow transplantation for B-cell lymphoma. N Engl J Med. 1991 Nov 28;325(22):1525-33. doi: 10.1056/NEJM199111283252201.
- Chao DT, Korsmeyer SJ. BCL-2 family: regulators of cell death. Annu Rev Immunol. 1998;16:395-419. doi: 10.1146/annurev.immunol.16.1.395.
- Corradini P, Ladetto M, Zallio F, Astolfi M, Rizzo E, Sametti S, Cuttica A, Rosato R, Farina L, Boccadoro M, Benedetti F, Pileri A, Tarella C. Long-term follow-up of indolent lymphoma patients treated with high-dose sequential chemotherapy and autografting: evidence that durable molecular and clinical remission frequently can be attained only in follicular subtypes. J Clin Oncol. 2004 Apr 15;22(8):1460-8. doi: 10.1200/JCO.2004.10.054.
- Lopez-Guillermo A, Cabanillas F, McDonnell TI, McLaughlin P, Smith T, Pugh W, Hagemeister F, Rodriguez MA, Romaguera JE, Younes A, Sarris AH, Preti HA, Lee MS. Correlation of bcl-2 rearrangement with clinical characteristics and outcome in indolent follicular lymphoma. Blood. 1999 May 1;93(9):3081-7.
- Rambaldi A, Lazzari M, Manzoni C, Carlotti E, Arcaini L, Baccarani M, Barbui T, Bernasconi C, Dastoli G, Fuga G, Gamba E, Gargantini L, Gattei V, Lauria F, Lazzarino M, Mandelli F, Morra E, Pulsoni A, Ribersani M, Rossi-Ferrini PL, Rupolo M, Tura S, Zagonel V, Zaja F, Zinzani P, Reato G, Foa R. Monitoring of minimal residual disease after CHOP and rituximab in previously untreated patients with follicular lymphoma. Blood. 2002 Feb 1;99(3):856-62. doi: 10.1182/blood.v99.3.856.
- van Oers MH, Klasa R, Marcus RE, Wolf M, Kimby E, Gascoyne RD, Jack A, Van't Veer M, Vranovsky A, Holte H, van Glabbeke M, Teodorovic I, Rozewicz C, Hagenbeek A. Rituximab maintenance improves clinical outcome of relapsed/resistant follicular non-Hodgkin lymphoma in patients both with and without rituximab during induction: results of a prospective randomized phase 3 intergroup trial. Blood. 2006 Nov 15;108(10):3295-301. doi: 10.1182/blood-2006-05-021113. Epub 2006 Jul 27.
- Pulsoni A, Starza ID, Frattarelli N, Ghia E, Carlotti E, Cavalieri E, Matturro A, Tempera S, Rambaldi A, Foa R. Stage I/II follicular lymphoma: spread of bcl-2/IgH+ cells in blood and bone marrow from primary site of disease and possibility of clearance after involved field radiotherapy. Br J Haematol. 2007 May;137(3):216-20. doi: 10.1111/j.1365-2141.2007.06545.x.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- FIL_MIRO
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Описание плана IPD
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .