Трансплантация UCB при гематологических заболеваниях с использованием немиелоаблативного препарата

Критерии включения:

• Возраст, статус производительности и критерии прививки

  • Оценка Карновски ≥ 70% (≥ 16 лет) или оценка Лански ≥ 50 (< 16 лет)
  • Трансплантат UCB выбран в соответствии с текущим алгоритмом выбора трансплантата пуповинной крови Миннесотского университета.

• Подходящие заболевания Все заболевания, перечисленные ниже, являются прогрессирующими гематологическими злокачественными новообразованиями, неизлечимыми традиционной химиотерапией. Ответ на традиционное лечение колеблется от нуля до 30%, но, как правило, недолговечен.

  • Острые лейкозы: по морфологии должны быть в стадии ремиссии (

    • Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) и родственные новообразования-предшественники: 2-я или более полная ремиссия (ПР); первая полная ремиссия (CR1) у пациентов старше 60 лет; CR1 в возрасте ≤ 60 лет, что НЕ считается благоприятным риском. Благоприятный риск AML определяется как имеющий одно из следующего:

      • t(8,21) без мутации cKIT
      • inv(16) или t(16;16) без мутации cKIT
      • Нормальный кариотип с мутацией NPM1 и FLT-ITD дикого типа
      • Нормальный кариотип с двойной мутацией CEBPA
      • Острый пролимфоцитарный лейкоз (ОПЛ) в первой молекулярной ремиссии в конце консолидации

    • Острый лимфобластный лейкоз (ALL)/лимфома: второй или более высокий CR; CR1 не может переносить консолидирующую химиотерапию из-за токсичности, связанной с химиотерапией; CR1 ОЛЛ высокого риска. ALL высокого риска определяется как наличие одного из следующего:

      • Доказательства цитогенетики высокого риска, например. t(9;22), t(1;19), t(4;11), другие перегруппировки MLL, IKZF1
      • 30 лет и старше на момент постановки диагноза
      • Количество лейкоцитов более 30 000/мкл (B-ALL) или более 100 000/мкл (T-ALL) при постановке диагноза
      • Вовлечение лейкемии ЦНС в течение болезни
      • Медленный цитологический ответ (>10% лимфобластов в костном мозге на 14-й день индукционной терапии)
      • Доказательства персистирующей иммунофенотипической или молекулярной минимальной остаточной болезни (МОБ) в конце индукционной и консолидирующей терапии.
  • Бифенотипические/недифференцированные/пролимфоцитарные лейкозы при первом или последующем ПР
  • Хронический миелогенный лейкоз в хронической или фазе акселерации или бластный криз ХМЛ в морфологической ремиссии (
  • Миелодиспластический синдром: IPSS INT-2 или High Risk; R-IPSS высокий или очень высокий; Классификация ВОЗ: РАИБ-1, РАИБ-2; Тяжелые цитопении: ANC <0,8, анемия или тромбоцитопения, требующие переливания крови; Плохая или очень плохая цитогенетика риска, основанная на определениях IPSS или R-IPSS; МДС, связанный с терапией. Бласты должны быть < 5% по морфологии аспирата костного мозга. Если ≥5% бластов, пациенту требуется химиотерапия для циторедукции до
  • MRD-положительный лейкоз (AML, ALL или ускоренная/бластная фаза CML). Отобранные пациенты с морфологическим CR, но с положительными иммунофенотипическими (проточная цитометрия) или молекулярными признаками МОБ могут быть подходящими, если недавняя химиотерапия не привела к отрицательному статусу МОБ.
  • Лейкемия или МДС в аплазии. Этим пациентам может быть назначена трансплантация, если после индукционной терапии у них сохраняется апластический костный мозг и отсутствуют морфологические или проточные цитометрические признаки заболевания в течение ≥ 28 дней после терапии. Эти пациенты с высоким риском будут проанализированы отдельно.
  • Лимфома Беркитта при CR2 или последующем CR
  • Рецидивирующая Т-клеточная лимфома, чувствительная к химиотерапии при CR/PR, которая оказалась неэффективной или неприемлемой для аутологичной трансплантации.
  • Злокачественные новообразования из естественных клеток-киллеров
  • Крупноклеточная лимфома, лимфома Ходжкина и множественная миелома с чувствительным к химиотерапии заболеванием, которые не подходят для аутологичной трансплантации.
  • Рецидив хронического лимфолейкоза/малой лимфоцитарной лимфомы (ХЛЛ/МЛЛ), В-клеточной лимфомы маргинальной зоны, фолликулярной лимфомы, которые прогрессировали в течение 12 месяцев после достижения частичной или полной ремиссии. Пациенты, у которых были ремиссии продолжительностью > 12 месяцев, имеют право на участие в исследовании после как минимум двух предшествующих терапий. Пациентам с массивным заболеванием следует рассмотреть возможность проведения химиотерапии перед трансплантацией. Пациенты с рефрактерным заболеванием имеют право на участие, за исключением случаев массивного заболевания и предполагаемого времени удвоения опухоли менее одного месяца.
  • Лимфоплазмоцитарная лимфома, мантийно-клеточная лимфома, пролимфоцитарный лейкоз подходят после начальной терапии, если чувствительны к химиотерапии.
  • Рецидивирующая множественная миелома, чувствительная к химиотерапии и не подходящая для аутологичной трансплантации.
  • Плазмоклеточный лейкоз после начальной терапии, если достигнута хотя бы частичная ремиссия; или рецидив и достигнутая последующая ремиссия (CR/PR)
  • Приобретенные синдромы недостаточности костного мозга, за исключением анемии Фанкони.
  • Миелопролиферативные новообразования/миелофиброз
  • Другие подтипы лейкемии. Основные усилия в области гематологии направлены на выявление пациентов с высоким риском неэффективности лечения, чтобы пациентов можно было соответствующим образом стратифицировать для более (или менее) интенсивной терапии. Эти усилия постоянно продолжаются, и ретроспективные исследования выявляют новые черты или характеристики заболевания, которые связаны с результатами лечения. Поэтому, если после написания этого протокола будут выявлены новые особенности, пациенты могут быть включены в исследование с одобрения двух членов исследовательского комитета.

• Дополнительные критерии объемного заболевания (лимфомы)

  • Если стабилизация заболевания является лучшим ответом, наибольшая остаточная узловая масса должна < 5 см (приблизительно)
  • При ответе на предыдущую терапию наибольшая остаточная масса должна представлять уменьшение на 50% и быть < 7,5 см (приблизительно)
• Критерии функции органов

Адекватная функция органа определяется как:

• Сердечная недостаточность: отсутствие декомпенсированной застойной сердечной недостаточности или неконтролируемая аритмия и фракция выброса левого желудочка > 40%. Для детей, которые не в состоянии сотрудничать с MUGA и эхокардиографией, это должно быть четко указано в справке врача.
• Легочные: DLCO, FEV1, FVC ≥ 40% от должного и отсутствие потребности в O2. Для детей, которые не в состоянии сотрудничать с PFT, следует попытаться провести пульсоксиметрию с физической нагрузкой. Если ни один из тестов не может быть получен, это должно быть четко указано в записке врача.
• Печень: трансаминазы ≤ 5 x верхняя граница нормы (ВГН) и общий билирубин ≤ 2,5 мг/дл, за исключением пациентов с синдромом Жильбера или гемолизом.

• Почки: креатинин ≤ 2,0 мг/дл (взрослые) и клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин (дети). Взрослые с креатинином > 1,2 мг/дл или с почечной дисфункцией в анамнезе должны иметь расчетный клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин/1,73 м^2. Адекватный функциональный статус определяется как оценка по шкале Карновски ≥ 70% (возраст ≥ 16 лет) или оценка по шкале Лански ≥ 50 (педиатрия).

  • Сексуально активные женщины детородного возраста и мужчины, имеющие партнеров детородного возраста, должны дать согласие на использование адекватных противозачаточных средств во время исследуемого лечения.
  • Добровольное письменное согласие (взрослого или родителя/опекуна с предъявлением информационного листа несовершеннолетнего, при необходимости)

Критерий исключения:

• Беременные или кормящие грудью. Агенты, используемые в этом исследовании, включают категорию D при беременности: известно, что они причиняют вред плоду. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность до начала терапии.
• Нелеченная активная инфекция
• Активная ВИЧ-инфекция или известная ВИЧ-положительная серология
• Менее 3 месяцев с момента предыдущей миелоаблативной трансплантации
• Доказательства прогрессирующего заболевания с помощью методов визуализации или биопсии - постоянная активность ПЭТ, хотя, возможно, связанная с лимфомой, не является критерием исключения при отсутствии изменений на КТ, указывающих на прогрессирование.
• ХМЛ при бластном кризе
• Крупноклеточная лимфома, мантийно-клеточная лимфома и болезнь Ходжкина, которые прогрессируют на терапии спасения.
• Активное злокачественное новообразование центральной нервной системы