Оценка комбинации рамуцирумаб плюс паклитаксел в качестве переключателя MANteInance по сравнению с продолжением химиотерапии первой линии у пациентов с прогрессирующим HER-2-отрицательным раком желудка или гастроэзофагеального соединения (ARMANI)

Критерии включения:

Пациенты должны соответствовать следующим критериям для включения в исследование:

1. Письменное информированное согласие до выполнения любой процедуры исследования;
2. Возраст ≥18 лет;
3. Статус производительности ECOG 0-1 (Приложение I);
4. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель по мнению следователя;
5. Нерезектабельная местно-распространенная или метастатическая, гистопатологически подтвержденная, HER-2-отрицательная аденокарцинома рака желудка или GEJ с измеримым и/или оцениваемым заболеванием на основе RECIST, v1.1
6. Должен пройти вводную химиотерапию в условиях первой линии с использованием одной из двухкомпонентных комбинаций на основе фторпиримидинов и оксалиплатина, как указано в Разделе 7, и продолжаться в течение трех месяцев (т.е. 6 введений для двухнедельных циклов или 4 введения для трех -недельные циклы режимов). Пациенты, которые получали адъювантную химиотерапию на основе цисплатина/оксалиплатина плюс двойную химиотерапию на основе фторпиримидина и имели рецидив в течение 12 месяцев после ее завершения, имеют право на участие.
7. Должны иметься рентгенологические доказательства клинической пользы после введения последней дозы вводной химиотерапии (либо CR, PR или SD по критериям RECIST v1.1 в случае измеримого заболевания или отсутствие прогрессирующего заболевания в случае неизмеримого заболевания).

8. Требования к лаборатории:

   • У пациента адекватная гематологическая функция, о чем свидетельствует абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1000/мкл, гемоглобин ≥9 г/дл (5,58 ммоль/л) и тромбоциты ≥100 000/мкл.
   • У пациента адекватная функция печени, определяемая по уровню общего билирубина ≤1,5 ​​мг/дл (25,65 мкмоль/л), а также аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинтрансаминазы (АЛТ) ≤ 3,0 раза выше верхней границы нормы (ВГН; или 5,0 раз ВГН на фоне метастазов в печени).
   • У пациента адекватная функция почек, определяемая уровнем креатинина в сыворотке ≤1,5 ​​раза выше ВГН или клиренсом креатинина (определяемым с помощью 24-часового сбора мочи) ≥40 мл/мин (т. Необходимо провести 24-часовой сбор мочи для расчета клиренса креатинина). Белок в моче пациента ≤1+ по тест-полоске или обычному анализу мочи (UA; если по тест-полоске или обычному анализу мочи ≥2+, 24-часовой сбор мочи на белок должен показать
   • Коагуляция: у пациента должна быть адекватная функция свертывания крови, определяемая международным нормализованным отношением (МНО) ≤ 1,5, и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤ 5 секунд выше ВГН (если не проводится антикоагулянтная терапия). Пациенты, получающие варфарин, должны быть переведены на низкомолекулярный гепарин и достичь стабильного профиля свертывания до рандомизации.
9. Пациенты должны быть доступны для лечения и последующего наблюдения. Пациенты, зарегистрированные в этом испытании, должны лечиться и наблюдаться в участвующем центре.
10. Архивная опухолевая ткань требуется для исследовательского исследования при зачислении.
11. Поскольку тератогенность рамуцирумаба неизвестна, пациентка, если она ведет активную половую жизнь, должна быть в постменопаузе, хирургически стерильной или использовать эффективную контрацепцию (гормональные или барьерные методы) в течение всего периода исследования, включая как минимум 12 недель после введения дозы. завершенный. Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 7 дней до включения в исследование. Женщины не должны кормить грудью.

Критерий исключения:

Исключить пациента из этого исследования, если наблюдается любое из следующих условий:

1. HER2-положительный статус или у пациента плоскоклеточный рак.
2. Предыдущее злокачественное новообразование, активное в течение 3 лет после включения в исследование, за исключением местноизлечимых видов рака, которые были очевидно излечены и не требуют последующей терапии, таких как немеланомный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или рак in situ молочной железы или шейки матки.

3. Имеет серьезное заболевание или заболевание (состояния), включая, помимо прочего, следующее:

   1. Известные метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы.
   2. Активная инфекция (т.е. температура тела ≥38°C из-за инфекции).
   3. Асцит, плевральный выпот или жидкость в перикарде, требующие дренирования за последние 4 недели.
   4. Кишечная непроходимость, легочный фиброз или интерстициальный пневмонит, почечная недостаточность, печеночная недостаточность или цереброваскулярные нарушения.
   5. Неконтролируемый диабет.
   6. У пациента имеется симптоматическая застойная сердечная недостаточность (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов II-IV) или симптоматическая или плохо контролируемая сердечная аритмия.
   7. Пациент перенес какое-либо артериальное тромботическое событие, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, нарушение мозгового кровообращения или транзиторную ишемическую атаку, в течение 6 месяцев до рандомизации.
   8. Известное заболевание, связанное с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), или гепатитом В или С.
   9. Аутоиммунные заболевания или трансплантация органов в анамнезе, требующие иммуносупрессивной терапии.

   l. Психическое заболевание, которое может увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или может повлиять на интерпретацию результатов исследования.

   m. У пациента в анамнезе тромбоз глубоких вен, легочная эмболия или любая другая серьезная тромбоэмболия (тромбоз венозного порта или катетера или тромбоз поверхностных вен не считаются «значительными») в течение 3 месяцев до рандомизации.

   n. Пациент получает терапевтическую антикоагулянтную терапию варфарином, низкомолекулярным гепарином или аналогичными препаратами. Пациенты, получающие профилактическую антикоагулянтную терапию низкими дозами, имеют право на участие в исследовании при условии, что параметры свертывания крови, указанные в критериях включения (МНО ≤ 1,5 и аЧТВ ≤ 1,5 х ВГН) или (ПВ ≤ 1,5 х ВГН и аЧТВ ≤ 1,5 х ВГН), соблюдены.

   o. Пациент получает постоянную терапию нестероидными противовоспалительными средствами (НПВП, например, индометацин, ибупрофен, напроксен или аналогичные средства) или другими антитромбоцитарными средствами (например, клопидогрель, тиклопидин, дипиридамол, анагрелид). Допускается применение аспирина в дозах до 325 мг/сут.

   p. У пациента имеются серьезные нарушения свертываемости крови, васкулит или эпизод значительного кровотечения из желудочно-кишечного тракта в течение 3 месяцев до включения в исследование.

   q. История желудочно-кишечных перфораций и/или свищей в течение 6 месяцев до рандомизации.

   r. У пациента имеется непроходимость кишечника, история или наличие воспалительной энтеропатии или обширной резекции кишечника (гемиколэктомия или обширная резекция тонкой кишки с хронической диареей), болезнь Крона, язвенный колит или хроническая диарея.

   s. У пациента неконтролируемая артериальная гипертензия ≥ 150/≥ 90 мм рт. ст., несмотря на стандартное медикаментозное лечение.

   t. У пациента имеется серьезная или незаживающая рана, пептическая язва или перелом кости в течение 28 дней до рандомизации.

   u. Известная аллергия или гиперчувствительность к лечению моноклональными антителами или любым компонентам, используемым в препарате рамуцирумаб DP. Известная аллергия или гиперчувствительность к паклитакселу или любым компонентам, используемым в препарате паклитаксела, или другие противопоказания для терапии таксанами.

   v. Стойкая протеинурия CTCAE Grade 3 (>3,5 г/24 ч). часы).

4. Лечение любым из следующих препаратов в указанные сроки до введения исследуемого препарата:

   1. Серьезная операция в течение 28 дней до рандомизации или установка устройства центрального венозного доступа в течение 7 дней до рандомизации.
   2. Любой исследуемый агент, включая VEGF или агенты, нацеленные на VEGFR, в течение предшествующих 4 недель
   3. Расширенное полевое облучение в течение предшествующих 4 недель или ограниченное полевое облучение в течение предшествующих 2 недель.
5. Неразрешенная токсичность выше или равна CTCAE Grade 2, связанная с любой предшествующей терапией (за исключением анемии, алопеции, пигментации кожи). В частности, следует исключить пациентов с нейротоксичностью, вызванной платиной, выше или равной CTCAE Grade 2, которая не разрешилась после фазы индукции.
6. Является беременной или кормящей женщиной или планирует забеременеть во время лечения и в течение 12 недель после окончания лечения рамуцирумабом. Женщины детородного возраста с положительным тестом на беременность или без него на исходном уровне. Женщины детородного возраста или сексуально активные мужчины, не желающие использовать средства контрацепции во время исследования и в течение как минимум 12 недель после окончания лечения рамуцирумабом. Женщины в постменопаузе должны иметь аменорею в течение не менее 12 месяцев, чтобы считаться недетородным.
7. Сопутствующее участие или участие в течение последних 30 дней в другом клиническом исследовании