Evaluación de ramucirumab más paclitaxel como mantenimiento de cambio frente a continuación de la quimioterapia de primera línea en pacientes con cáncer gástrico o de la unión gastroesofágica HER-2 negativo avanzado (ARMANI)

Criterios de inclusión:

Los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios para ingresar al estudio:

1. Consentimiento informado por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento de estudio;
2. Edad ≥18 años;
3. Estado funcional ECOG 0-1 (Apéndice I);
4. Esperanza de vida de al menos 12 semanas en opinión del Investigador;
5. Adenocarcinoma de cáncer gástrico o de la unión gastroesofágica HER-2 negativo, no resecable, localmente avanzado o metastásico, confirmado histopatológicamente, con enfermedad medible y/o evaluable según RECIST, v1.1
6. Debe haber recibido quimioterapia de inicio en el entorno de primera línea utilizando una de las combinaciones dobles basadas en fluoropirimidinas y oxaliplatino como se especifica en la Sección 7 y continuada durante tres meses (es decir, 6 administraciones para regímenes de ciclos quincenales o 4 administraciones durante tres -regímenes de ciclos semanales). Son elegibles los pacientes que hayan recibido cisplatino/oxaliplatino adyuvante más quimioterapia doble basada en fluoropirimidina y hayan tenido recurrencia más allá de los 12 meses desde su finalización.
7. Debe tener evidencia radiológica de beneficio clínico después de la última dosis de quimioterapia inicial (ya sea CR, PR o SD según los criterios RECIST v1.1 en caso de enfermedad medible, o ausencia de enfermedad progresiva en caso de enfermedad no medible).

8. Requisitos de laboratorio:

   • El paciente tiene una función hematológica adecuada, como lo demuestra un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1000/µL, hemoglobina ≥9 g/dL (5,58 mmol/L) y plaquetas ≥100 000/µL.
   • El paciente tiene una función hepática adecuada definida por una bilirrubina total ≤1,5 ​​mg/dL (25,65 μmol/L) y aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 3,0 veces el límite superior normal (LSN; o 5,0 veces el ULN en el contexto de metástasis hepáticas).
   • El paciente tiene una función renal adecuada definida por una creatinina sérica ≤1,5 ​​veces el ULN, o aclaramiento de creatinina (medido a través de la recolección de orina de 24 horas) ≥40 ml/minuto (es decir, si la creatinina sérica es >1,5 veces el ULN, un Se debe realizar una recolección de orina de 24 horas para calcular el aclaramiento de creatinina). La proteína urinaria del paciente es ≤1+ en la tira reactiva o el análisis de orina de rutina (UA; si la tira reactiva de orina o el análisis de rutina es ≥2+, una recolección de orina de 24 horas para proteínas debe demostrar
   • Coagulación: el paciente debe tener una función de coagulación adecuada según lo definido por la Razón Internacional Normalizada (INR) ≤ 1,5 y un tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 5 segundos por encima del ULN (a menos que reciba terapia de anticoagulación). Los pacientes que reciben warfarina deben cambiar a heparina de bajo peso molecular y haber logrado un perfil de coagulación estable antes de la aleatorización
9. Los pacientes deben estar accesibles para el tratamiento y el seguimiento. Los pacientes registrados en este ensayo deben ser tratados y seguidos en el centro participante.
10. Se requiere tejido tumoral de archivo para la investigación exploratoria en el momento de la inscripción.
11. Debido a que se desconoce la teratogenicidad de ramucirumab, la paciente, si es sexualmente activa, debe ser posmenopáusica, estéril quirúrgicamente o usar métodos anticonceptivos efectivos (métodos hormonales o de barrera) durante toda la duración del estudio, incluido un mínimo de 12 semanas después de que se haya administrado la dosis. terminado. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la inscripción. Las mujeres no deben estar amamantando.

Criterio de exclusión:

Excluir a un paciente de este estudio si se observa cualquiera de las siguientes condiciones:

1. Estado HER2 positivo, o el paciente tiene células escamosas.
2. Neoplasia maligna anterior, activa dentro de los 3 años posteriores al ingreso al estudio, excepto los cánceres curables localmente que aparentemente se han curado y no necesitan una terapia posterior, como los cánceres de piel no melanoma, el cáncer de vejiga superficial o el cáncer in situ de mama o cuello uterino.

3. Tiene una enfermedad o condición médica grave que incluye, entre otras, las siguientes:

   1. Metástasis cerebral conocida o metástasis leptomeníngea.
   2. Infección activa (es decir, temperatura corporal ≥38°C debido a la infección).
   3. Ascitis, derrame pleural o líquido pericárdico que requiera drenaje en las últimas 4 semanas.
   4. Obstrucción intestinal, fibrosis pulmonar o neumonitis intersticial, insuficiencia renal, insuficiencia hepática o trastorno cerebrovascular.
   5. Diabetes no controlada.
   6. El paciente tiene insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (New York Heart Association II-IV) o arritmia cardíaca sintomática o mal controlada.
   7. El paciente ha experimentado cualquier evento trombótico arterial, incluidos infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
   8. Enfermedad conocida relacionada con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), o hepatitis B o C.
   9. Trastornos autoinmunes o antecedentes de trasplante de órganos que requieran terapia inmunosupresora.

   l.Enfermedad psiquiátrica que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio.

   m.El paciente tiene antecedentes de trombosis venosa profunda, embolia pulmonar o cualquier otro tromboembolismo significativo (la trombosis del puerto venoso o del catéter o la trombosis venosa superficial no se consideran "significativas") durante los 3 meses anteriores a la aleatorización.

   n.El paciente está recibiendo anticoagulación terapéutica con warfarina, heparina de bajo peso molecular o agentes similares. Los pacientes que reciben tratamiento anticoagulante profiláctico en dosis bajas son elegibles siempre que se cumplan los parámetros de coagulación definidos en los criterios de inclusión (INR ≤ 1,5 y aPTT ≤ 1,5 x ULN) o (PT ≤ 1,5 x ULN y aPTT ≤1,5 ​​x ULN).

   o.El paciente está recibiendo terapia crónica con agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE, por ejemplo, indometacina, ibuprofeno, naproxeno o agentes similares) u otros agentes antiplaquetarios (por ejemplo, clopidogrel, ticlopidina, dipiridamol, anagrelida). Se permite el uso de aspirina en dosis de hasta 325 mg/día.

   p.El paciente tiene trastornos hemorrágicos significativos, vasculitis o tuvo un episodio hemorrágico significativo del tracto gastrointestinal dentro de los 3 meses anteriores al ingreso al estudio.

   q.Historia de perforación gastrointestinal y/o fístula dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización.

   r.El paciente tiene obstrucción intestinal, antecedentes o presencia de enteropatía inflamatoria o resección intestinal extensa (hemicolectomía o resección extensa de intestino delgado con diarrea crónica), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o diarrea crónica.

   s.El paciente tiene hipertensión arterial no controlada ≥ 150 / ≥ 90 mm Hg a pesar del manejo médico estándar.

   t.El paciente tiene una herida grave o que no cicatriza, una úlcera péptica o una fractura ósea en los 28 días anteriores a la aleatorización.

   u. Alergia o hipersensibilidad conocidas al tratamiento con anticuerpos monoclonales o a cualquiera de los componentes utilizados en la preparación de ramucirumab DP. Alergia conocida o hipersensibilidad al paclitaxel o cualquier componente utilizado en la preparación de paclitaxel u otra contraindicación para la terapia con taxanos.

   v.Proteinuria persistente de CTCAE Grado 3 (>3.5g/24 horas).

4. Tratamiento con cualquiera de los siguientes dentro del marco de tiempo especificado antes de la administración del fármaco del estudio:

   1. Cirugía mayor dentro de los 28 días previos a la aleatorización, o colocación de un dispositivo de acceso venoso central dentro de los 7 días previos a la aleatorización.
   2. Cualquier agente en investigación, incluidos los agentes dirigidos a VEGF o VEGFR en las 4 semanas anteriores
   3. Radiación de campo extendida en las 4 semanas anteriores o radiación de campo limitada en las 2 semanas anteriores.
5. Toxicidad no resuelta mayor o igual a CTCAE Grado 2 atribuida a cualquier terapia previa (excluyendo anemia, alopecia, pigmentación de la piel). En particular, deben excluirse los pacientes con neurotoxicidad inducida por platino mayor o igual que el grado 2 de CTCAE que no se haya resuelto después de la fase de inducción.
6. Es una mujer embarazada o lactante, o planea quedar embarazada durante el tratamiento y dentro de las 12 semanas posteriores a la finalización del tratamiento con ramucirumab. Mujeres en edad fértil con prueba de embarazo positiva o sin ella al inicio del estudio. Mujeres en edad fértil u hombres sexualmente activos que no deseen utilizar métodos anticonceptivos durante el estudio y durante al menos 12 semanas después de finalizar el tratamiento con ramucirumab. Las mujeres posmenopáusicas deben haber estado amenorreicas durante al menos 12 meses para ser consideradas potencialmente no fértiles.
7. Participación concomitante o participación dentro de los últimos 30 días en otro ensayo clínico