Avaliação de Ramucirumab Plus Paclitaxel como manutenção alternada versus continuação da quimioterapia de primeira linha em pacientes com câncer avançado HER-2 negativo gástrico ou da junção gastroesofágica (ARMANI)

Critério de inclusão:

Os pacientes devem atender aos seguintes critérios para entrada no estudo:

1. Consentimento informado por escrito antes da realização de qualquer procedimento do estudo;
2. Idade ≥18 anos;
3. Status de Desempenho ECOG 0-1 (Apêndice I);
4. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas na opinião do Investigador;
5. Adenocarcinoma HER-2 negativo irressecável localmente avançado ou metastático, confirmado histopatologicamente, de câncer gástrico ou GEJ com doença mensurável e/ou avaliável com base em RECIST, v1.1
6. Deve ter recebido quimioterapia de introdução no cenário de primeira linha usando uma das combinações duplas baseadas em fluoropirimidinas e oxaliplatina conforme especificado na Seção 7 e continuado por três meses (ou seja, 6 administrações para regimes de ciclos quinzenais ou 4 administrações por três - regimes de ciclos semanais). Os pacientes que receberam cisplatina/oxaliplatina adjuvante mais quimioterapia dupla à base de fluoropirimidina e tiveram recorrência após 12 meses de sua conclusão são elegíveis.
7. Deve ter evidência radiológica de benefício clínico após a última dose da quimioterapia introdutória (CR, PR ou SD pelos critérios RECIST v1.1 em caso de doença mensurável ou ausência de doença progressiva em caso de doença não mensurável).

8. Requisitos de laboratório:

   • O paciente tem função hematológica adequada, conforme evidenciado por contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1.000/µL, hemoglobina ≥9 g/dL (5,58 mmol/L) e plaquetas ≥100.000/µL.
   • O paciente tem função hepática adequada, definida por bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL (25,65 μmol/L) e aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤ 3,0 vezes o limite superior do normal (LSN; ou 5,0 vezes o LSN no cenário de metástases hepáticas).
   • O paciente tem função renal adequada definida por creatinina sérica ≤1,5 ​​vezes o LSN, ou depuração de creatinina (medida por coleta de urina de 24 horas) ≥40 mL/minuto (ou seja, se a creatinina sérica for >1,5 vezes o LSN, um Deve ser realizada coleta de urina de 24 horas para cálculo da depuração de creatinina). A proteína urinária do paciente é ≤1+ na vareta ou exame de urina de rotina (AU; se vareta de urina ou análise de rotina for ≥2+, uma coleta de urina de 24 horas para proteína deve demonstrar
   • Coagulação: O paciente deve ter uma função de coagulação adequada, conforme definido pela Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5, e um tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 5 segundos acima do LSN (a menos que esteja recebendo terapia de anticoagulação). Os pacientes que recebem varfarina devem ser trocados para heparina de baixo peso molecular e atingiram um perfil de coagulação estável antes da randomização
9. Os pacientes devem estar acessíveis para tratamento e acompanhamento. Os pacientes registrados neste estudo devem ser tratados e acompanhados no centro participante.
10. Tecido tumoral de arquivo é necessário para pesquisa exploratória no momento da inscrição.
11. Como a teratogenicidade do ramucirumabe não é conhecida, a paciente, se sexualmente ativa, deve estar na pós-menopausa, cirurgicamente estéril ou usando contracepção eficaz (métodos hormonais ou de barreira) durante toda a duração do estudo, incluindo um mínimo de 12 semanas após a dosagem ter sido concluído. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes da inscrição. As mulheres não devem estar amamentando.

Critério de exclusão:

Exclua um paciente deste estudo se qualquer uma das seguintes condições for observada:

1. Status HER2 positivo ou o paciente tem células escamosas.
2. Malignidade anterior, ativa dentro de 3 anos a partir da entrada no estudo, exceto para cânceres localmente curáveis ​​que foram aparentemente curados e não precisam de terapia subsequente, como câncer de pele não melanoma, câncer de bexiga superficial ou câncer in situ de mama ou colo do útero.

3. Tem uma doença grave ou condição médica, incluindo, mas não se limitando ao seguinte:

   1. Metástase cerebral conhecida ou metástase leptomeníngea.
   2. Infecção ativa (isto é, temperatura corporal ≥38°C devido à infecção).
   3. Ascite, derrame pleural ou líquido pericárdico requerendo drenagem nas últimas 4 semanas.
   4. Obstrução intestinal, fibrose pulmonar ou pneumonite intersticial, insuficiência renal, insuficiência hepática ou doença cerebrovascular.
   5. Diabete descontrolada.
   6. O paciente tem insuficiência cardíaca congestiva sintomática (New York Heart Association II-IV) ou arritmia cardíaca sintomática ou mal controlada.
   7. O paciente apresentou qualquer evento trombótico arterial, incluindo infarto do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório, dentro de 6 meses antes da randomização.
   8. Conhecido vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), ou hepatite B ou C.
   9. Distúrbios autoimunes ou história de transplante de órgãos que requerem terapia imunossupressora.

   l. Doença psiquiátrica que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do medicamento do estudo, ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo.

   m. O paciente tem um histórico de trombose venosa profunda, embolia pulmonar ou qualquer outro tromboembolismo significativo (porta venosa ou trombose de cateter ou trombose venosa superficial não são considerados "significativos") durante os 3 meses anteriores à randomização.

   n. O paciente está recebendo anticoagulação terapêutica com varfarina, heparina de baixo peso molecular ou agentes similares. Os pacientes que recebem terapia profilática de anticoagulação de baixa dose são elegíveis desde que os parâmetros de coagulação definidos nos critérios de inclusão (INR ≤ 1,5 e aPTT ≤ 1,5 x LSN) ou (PT ≤ 1,5 x LSN e aPTT ≤1,5 ​​x LSN) sejam atendidos.

   o. O paciente está recebendo terapia crônica com agentes anti-inflamatórios não esteróides (AINEs, por exemplo, indometacina, ibuprofeno, naproxeno ou agentes similares) ou outros agentes antiplaquetários (por exemplo, clopidogrel, ticlopidina, dipiridamol, anagrelida). O uso de aspirina em doses de até 325 mg/dia é permitido.

   p. O paciente tem distúrbios hemorrágicos significativos, vasculite ou teve um episódio de sangramento significativo do trato gastrointestinal dentro de 3 meses antes da entrada no estudo.

   q.História de perfuração gastrointestinal e/ou fístula dentro de 6 meses antes da randomização.

   r. O paciente tem obstrução intestinal, histórico ou presença de enteropatia inflamatória ou ressecção intestinal extensa (hemicolectomia ou ressecção extensa do intestino delgado com diarreia crônica), doença de Crohn, colite ulcerativa ou diarreia crônica.

   s. O paciente tem hipertensão arterial não controlada ≥ 150 / ≥ 90 mm Hg, apesar do tratamento médico padrão.

   t. O paciente tem uma ferida grave ou não cicatrizada ou úlcera péptica ou fratura óssea dentro de 28 dias antes da randomização.

   u. Alergia ou hipersensibilidade conhecida ao tratamento com anticorpo monoclonal ou quaisquer componentes usados ​​na preparação de ramucirumab DP. Alergia ou hipersensibilidade conhecida ao paclitaxel ou a qualquer componente usado na preparação de paclitaxel ou outra contra-indicação para terapia com taxano.

   v. Proteinúria persistente de CTCAE Grau 3 (>3,5g/24 horas).

4. Tratamento com qualquer um dos seguintes dentro do período de tempo especificado antes da administração do medicamento do estudo:

   1. Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias antes da randomização, ou colocação de dispositivo de acesso venoso central dentro de 7 dias antes da randomização.
   2. Qualquer agente experimental, incluindo VEGF ou agentes direcionados ao VEGFR nas 4 semanas anteriores
   3. Radiação de campo estendida nas 4 semanas anteriores ou radiação de campo limitada nas 2 semanas anteriores.
5. Toxicidade não resolvida maior ou igual a CTCAE Grau 2 atribuída a quaisquer terapias anteriores (excluindo anemia, alopecia, pigmentação da pele). Em particular, devem ser excluídos os doentes com neurotoxicidade induzida pela platina superior ou igual a CTCAE Grau 2 que não foi resolvida após a fase de indução.
6. For uma mulher grávida ou lactante, ou estiver planejando engravidar durante o tratamento e em até 12 semanas após o término do tratamento com ramucirumabe. Mulheres com potencial para engravidar com teste de gravidez positivo ou sem teste inicial. Mulheres com potencial para engravidar ou homens sexualmente ativos que não desejam usar métodos contraceptivos durante o estudo e por pelo menos 12 semanas após o término do tratamento com ramucirumabe. Mulheres pós-menopáusicas devem ter estado amenorréicas por pelo menos 12 meses para serem consideradas como não tendo potencial para engravidar.
7. Participação concomitante ou nos últimos 30 dias em outro ensaio clínico