Valutazione di Ramucirumab più Paclitaxel come Switch MANteInance rispetto al proseguimento della chemioterapia di prima linea in pazienti con tumori della giunzione gastrica o gastroesofagea HER-2 negativi in ​​fase avanzata (ARMANI)

Criterio di inclusione:

I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri per l'ammissione allo studio:

1. Consenso informato scritto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura di studio;
2. Età ≥18 anni;
3. ECOG Performance Status 0-1 (Appendice I);
4. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane secondo l'opinione dello sperimentatore;
5. Adenocarcinoma HER-2 negativo non resecabile localmente avanzato o metastatico, confermato istopatologicamente, del cancro gastrico o GEJ con malattia misurabile e/o valutabile in base a RECIST, v1.1
6. Deve aver ricevuto la chemioterapia iniziale nel contesto di prima linea utilizzando una delle combinazioni doppiette a base di fluoropirimidine e oxaliplatino come specificato nella Sezione 7 e continuata per tre mesi (ovvero 6 somministrazioni per regimi a cicli bisettimanali o 4 somministrazioni per tre -regimi a cicli settimanali). Sono ammissibili i pazienti che avevano ricevuto cisplatino/oxaliplatino adiuvante più chemioterapia doppietta a base di fluoropirimidine e che hanno avuto recidiva oltre i 12 mesi dal suo completamento.
7. Deve avere evidenza radiologica di beneficio clinico dopo l'ultima dose della chemioterapia iniziale (CR, PR o SD secondo i criteri RECIST v1.1 in caso di malattia misurabile o assenza di malattia progressiva in caso di malattia non misurabile).

8. Requisiti di laboratorio:

   • Il paziente ha una funzione ematologica adeguata, come evidenziato da una conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1000/µL, emoglobina ≥9 g/dL (5,58 mmol/L) e piastrine ≥100.000/µL.
   • Il paziente ha una funzionalità epatica adeguata definita da una bilirubina totale ≤1,5 ​​mg/dL (25,65 μmol/L) e aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 3,0 volte il limite superiore della norma (ULN; o 5,0 volte l'ULN nel contesto delle metastasi epatiche).
   • Il paziente ha una funzione renale adeguata come definita da una creatinina sierica ≤1,5 ​​volte l'ULN, o clearance della creatinina (misurata tramite la raccolta delle urine delle 24 ore) ≥40 ml/minuto (ovvero, se la creatinina sierica è >1,5 volte l'ULN, un Deve essere eseguita la raccolta delle urine delle 24 ore per calcolare la clearance della creatinina). La proteina urinaria del paziente è ≤1+ al dipstick o all'analisi delle urine di routine (UA; se il dipstick delle urine o l'analisi di routine è ≥2+, una raccolta delle urine delle 24 ore per le proteine ​​deve dimostrare
   • Coagulazione: il paziente deve avere un'adeguata funzione di coagulazione come definito dall'International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 e un tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤ 5 secondi sopra l'ULN (a meno che non stia ricevendo una terapia anticoagulante). I pazienti che ricevono warfarin devono passare all'eparina a basso peso molecolare e devono aver raggiunto un profilo di coagulazione stabile prima della randomizzazione
9. I pazienti devono essere accessibili per il trattamento e il follow-up. I pazienti iscritti a questo studio devono essere curati e seguiti presso il centro partecipante.
10. Il tessuto tumorale d'archivio è richiesto per la ricerca esplorativa al momento dell'arruolamento.
11. Poiché la teratogenicità di ramucirumab non è nota, la paziente, se sessualmente attiva, deve essere in postmenopausa, chirurgicamente sterile o usare contraccettivi efficaci (metodi ormonali o di barriera) per l'intera durata dello studio, compreso un minimo di 12 settimane dopo che la somministrazione è stata completato. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento. Le donne non devono allattare.

Criteri di esclusione:

Escludere un paziente da questo studio se si osserva una delle seguenti condizioni:

1. Stato HER2 positivo o il paziente ha cellule squamose.
2. Tumore maligno precedente, attivo entro 3 anni dall'ingresso nello studio, ad eccezione dei tumori curabili localmente che sono stati apparentemente curati e non necessitano di terapia successiva, come tumori della pelle non melanoma, carcinoma superficiale della vescica o tumore in situ della mammella o della cervice.

3. Ha una malattia grave o una o più condizioni mediche incluse, ma non limitate a quanto segue:

   1. Metastasi cerebrali note o metastasi leptomeningee.
   2. Infezione attiva (ossia, temperatura corporea ≥38°C a causa dell'infezione).
   3. Ascite, versamento pleurico o liquido pericardico che richiedono drenaggio nelle ultime 4 settimane.
   4. Ostruzione intestinale, fibrosi polmonare o polmonite interstiziale, insufficienza renale, insufficienza epatica o disturbo cerebrovascolare.
   5. Diabete non controllato.
   6. Il paziente presenta insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (New York Heart Association II-IV) o aritmia cardiaca sintomatica o scarsamente controllata.
   7. Il paziente ha manifestato qualsiasi evento trombotico arterioso, inclusi infarto del miocardio, angina instabile, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio, nei 6 mesi precedenti la randomizzazione.
   8. Malattia correlata al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) o epatite B o C.
   9. Malattie autoimmuni o storia di trapianto di organi che richiedono una terapia immunosoppressiva.

   l. Malattia psichiatrica che può aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, o che può interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio.

   m. Il paziente ha una storia di trombosi venosa profonda, embolia polmonare o qualsiasi altra tromboembolia significativa (la trombosi del porto venoso o del catetere o la trombosi venosa superficiale non sono considerate "significative") durante i 3 mesi precedenti la randomizzazione.

   n. Il paziente sta ricevendo anticoagulanti terapeutici con warfarin, eparina a basso peso molecolare o agenti simili. I pazienti sottoposti a terapia anticoagulante profilattica a basso dosaggio sono idonei a condizione che i parametri della coagulazione definiti nei criteri di inclusione (INR ≤ 1,5 e aPTT ≤ 1,5 x ULN) o (PT ≤ 1,5 x ULN e aPTT ≤ 1,5 x ULN) siano soddisfatti.

   o. Il paziente è in terapia cronica con agenti antinfiammatori non steroidei (FANS, ad es. indometacina, ibuprofene, naprossene o agenti simili) o altri agenti antipiastrinici (ad es. clopidogrel, ticlopidina, dipiridamolo, anagrelide). È consentito l'uso di aspirina a dosi fino a 325 mg/die.

   p. Il paziente presenta disturbi emorragici significativi, vasculite o ha avuto un episodio emorragico significativo dal tratto gastrointestinale entro 3 mesi prima dell'ingresso nello studio.

   q.Storia di perforazione gastrointestinale e/o fistole nei 6 mesi precedenti la randomizzazione.

   r.Il paziente ha un'ostruzione intestinale, anamnesi o presenza di enteropatia infiammatoria o resezione intestinale estesa (emicolectomia o resezione estesa dell'intestino tenue con diarrea cronica), morbo di Crohn, colite ulcerosa o diarrea cronica.

   s.Il paziente ha ipertensione arteriosa incontrollata ≥ 150 / ≥ 90 mm Hg nonostante la gestione medica standard.

   t. Il paziente presenta una ferita grave o non in via di guarigione o un'ulcera peptica o una frattura ossea entro 28 giorni prima della randomizzazione.

   u. Allergia o ipersensibilità nota al trattamento con anticorpi monoclonali o a qualsiasi componente utilizzato nella preparazione di ramucirumab DP. Allergia o ipersensibilità nota al paclitaxel o a qualsiasi componente utilizzato nella preparazione del paclitaxel o altra controindicazione per la terapia con taxani.

   v. Proteinuria persistente di grado 3 CTCAE (> 3,5 g/24, ore).

4. Trattamento con uno qualsiasi dei seguenti entro il periodo di tempo specificato prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio:

   1. Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima della randomizzazione o posizionamento di un dispositivo di accesso venoso centrale entro 7 giorni prima della randomizzazione.
   2. Qualsiasi agente sperimentale, inclusi VEGF o agenti mirati al VEGFR nelle 4 settimane precedenti
   3. Radiazione di campo estesa nelle 4 settimane precedenti o radiazione di campo limitata nelle 2 settimane precedenti.
5. Tossicità irrisolta di grado 2 superiore o uguale a CTCAE attribuita a qualsiasi precedente terapia (escluse anemia, alopecia, pigmentazione cutanea). In particolare, devono essere esclusi i pazienti con neurotossicità indotta dal platino superiore o uguale al grado 2 CTCAE che non si è risolta dopo la fase di induzione.
6. È una donna in gravidanza o in allattamento o sta pianificando una gravidanza durante il trattamento ed entro 12 settimane dalla fine del trattamento con ramucirumab. Donne in età fertile con test di gravidanza positivo o assente al basale. Donne in età fertile o uomini sessualmente attivi non disposti a usare la contraccezione durante lo studio e per almeno 12 settimane dopo la fine del trattamento con ramucirumab. Le donne in postmenopausa devono essere amenorroiche da almeno 12 mesi per essere considerate non potenzialmente fertili.
7. Partecipazione concomitante o partecipazione negli ultimi 30 giorni a un altro studio clinico