Исследование по определению эффективности комбинации даратумумаба (DARA) и дурвалумаба (DURVA) (D2) у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой (RRMM) (FUSION-MM-005)

Критерии включения:

Для включения в исследование субъекты должны соответствовать следующим критериям:

1. Субъект получал по крайней мере 3 предшествующих схемы лечения миеломы, включая ингибитор протеасом (ИП) и иммуномодулирующее средство, или имеет двойную рефрактерность к ИП и иммуномодулирующему средству.

   • Индукция, трансплантация костного мозга с поддерживающей терапией или без нее считается одним режимом.
   • Рефрактерность определяется как заболевание, не отвечающее на терапию или прогрессирующее в течение 60 дней после последней терапии. Заболевание, не отвечающее на лечение, определяется как неспособность достичь минимального ответа или развитие прогрессирующего заболевания во время терапии.
   • Для субъектов, получивших более 1 схемы, содержащей ИП, их заболевание должно быть устойчивым к самой последней схеме, содержащей ИП.
   • Для субъектов, получивших более 1 схемы, содержащей иммуномодулирующий агент, их заболевание должно быть устойчивым к самой последней схеме, содержащей иммуномодулирующий агент.
2. У всех субъектов должна была быть неэффективна даратумумаб (DARA) либо в качестве отдельного агента, либо в комбинации на последней терапии множественной миеломы (ММ). Неудача определяется как прогрессирование заболевания (PD) на DARA либо в качестве одного агента, либо в комбинации.

3. Субъект имеет поддающееся измерению заболевание, определяемое как:

   1. М-белок (электрофорез белков сыворотки (sPEP) или электрофорез белков мочи (uPEP): sPEP ≥ 0,5 г/дл или uPEP ≥ 200 мг/24 часа) и/или
   2. ММ легких цепей без измеримого заболевания в сыворотке или моче: свободные легкие цепи иммуноглобулина в сыворотке ≥10 мг/дл и аномальное соотношение свободных легких цепей иммуноглобулина каппа-лямбда в сыворотке
4. Субъект достиг ответа (минимальный ответ [MR] или лучше) по крайней мере на 1 предшествующий режим лечения.
5. Субъект имеет показатель работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 2 или меньше.
6. Токсичность субъекта, возникшая в результате предыдущей терапии (включая периферическую невропатию), разрешилась или стабилизировалась до ≤ степени 1.
7. Субъекту должно быть не менее 18 лет на момент подписания формы информированного согласия (ICF).
8. Субъект должен понять и добровольно подписать МКФ до проведения любых оценок/процедур, связанных с исследованием.
9. Субъект желает и может соблюдать график учебных визитов и другие требования протокола.

10. Женщины детородного возраста (FCBP) должны:

    а. Иметь 2 отрицательных теста на беременность, подтвержденных исследователем, до начала исследуемого лечения. Это применимо, даже если субъект практикует истинное воздержание от гетеросексуальных контактов.

    я. Отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге ii. Отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче (на усмотрение исследователя) в течение 72 часов до начала исследуемого лечения (цикл 1, день 1), перед началом каждого последующего цикла лечения и после окончания исследуемого лечения.

    б. Либо практиковать истинное воздержание от гетеросексуальных контактов (что должно пересматриваться ежемесячно и подтверждаться документально), либо согласиться использовать и быть в состоянии соблюдать эффективные методы контрацепции без перерыва (например, оральные, инъекционные или имплантируемые гормональные контрацептивы, трубные лигирование; внутриматочная спираль; барьерный контрацептив со спермицидом; истинное воздержание; или партнер, подвергшийся вазэктомии), за 28 дней до начала исследуемого лечения, во время исследуемого лечения (включая перерывы в приеме) и в течение как минимум 90 дней после прекращения исследуемого лечения.

    в. Согласитесь воздерживаться от грудного вскармливания во время участия в исследовании и в течение как минимум 90 дней после последней дозы даратумумаба (DARA) или дурвалумаба (DURVA), в зависимости от того, что наступит позже.

    д. Воздержитесь от донорства яйцеклеток в течение как минимум 90 дней после последней дозы DURVA или DARA, в зависимости от того, что наступит позже.

11. Субъекты мужского пола должны:

    1. Либо практикуйте истинное воздержание (которое необходимо пересматривать ежемесячно), либо согласитесь использовать презерватив во время полового контакта с беременной женщиной или женщиной детородного возраста во время участия в исследовании, во время перерывов в приеме и в течение как минимум 90 дней после исследования. прекращение лечения, даже если он перенес успешную вазэктомию.
    2. Воздержитесь от донорства спермы в течение как минимум 90 дней после последней дозы DURVA или DARA, в зависимости от того, что наступит позже.

Критерий исключения:

Наличие любого из следующего исключает субъекта из регистрации:

1. Субъект ранее подвергался воздействию анти-CTLA-4, анти-PD-1 (запрограммированная гибель клеток-1), анти-PD-L1 (запрограммированная смерть-лиганд 1), моноклональных антител (мАт) или противораковых вакцин.
2. Субъект получил аутологичную трансплантацию стволовых клеток (ASCT) в течение 12 недель до даты рандомизации.
3. История трансплантации органов или аллогенных стволовых клеток

4. Субъект получал любое из следующего в течение последних 14 дней с момента начала исследуемого лечения:

   1. Плазмаферез
   2. Обширное хирургическое вмешательство (по определению исследователя)
   3. Лучевая терапия, кроме местной терапии поражений костей, связанных с миеломой
   4. Использование любой системной лекарственной терапии против миеломы (за исключением DARA либо отдельно, либо в комбинации с другими препаратами, назначаемыми вместе с ним)
5. Субъект ранее получал лечение моноклональным антителом в течение 5 периодов полураспада до начала исследуемого лечения, кроме DARA.
6. Субъект получает одновременную химиотерапию, биологическую или гормональную терапию для лечения рака. Примечание. Допустимо одновременное использование гормонов при состояниях, не связанных с раком (например, инсулина при диабете и заместительной гормональной терапии).

7. Субъект имеет любую из следующих лабораторных аномалий:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) < 1000/мкл
   2. Количество тромбоцитов: < 75 000/мкл (не допускается переливание крови для достижения этого уровня)
   3. Гемоглобин < 8 г/дл (< 4,9 ммоль/л) (не допускается переливание крови для достижения этого уровня)
   4. Клиренс креатинина (CrCl) < 45 мл/мин (рассчитано по формуле Кокрофта-Голта или напрямую рассчитано по методу 24-часового сбора мочи)
   5. Скорректированный уровень кальция в сыворотке > 13,5 мг/дл (> 3,4 ммоль/л)
   6. Уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке > 2,5 × верхний предел нормы (ВГН)
   7. Общий билирубин в сыворотке > 1,5 × верхний предел нормы (ВГН) или > 3,0 мг/дл для субъектов с подтвержденным синдромом Жильбера
8. У субъекта имеются клинические признаки поражения центральной нервной системы (ЦНС) или легочного лейкостаза, диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови или ММ ЦНС.
9. Субъект страдает хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) с объемом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) < 50% от предполагаемого нормального значения. Обратите внимание, что тестирование форсированного выдоха (ОФВ1) требуется для субъектов с подозрением на ХОБЛ, и субъекты должны быть исключены, если ОФВ1 составляет <50% от прогнозируемой нормы.
10. Субъект страдал персистирующей астмой средней или тяжелой степени в течение последних 2 лет или неконтролируемой астмой любой классификации. Обратите внимание, что к участию в исследовании допускаются субъекты, которые в настоящее время имеют контролируемую интермиттирующую астму или контролируемую легкую персистирующую астму.
11. У субъекта лейкемия плазматических клеток, макроглобулинемия Вальденстрема, синдром POEMS (полинейропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональный белок и изменения кожи) или амилоидоз
12. У субъекта несекреторная ММ
13. Субъект имеет известную аллергию или гиперчувствительность к исследуемым препаратам.

14. Субъект имеет активные или ранее задокументированные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительное заболевание кишечника [например, колит, болезнь Крона], дивертикулит, глютеновую болезнь, заболевание раздраженного кишечника или другие серьезные хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, связанные с диареей; системная красная волчанка; синдром Вегенера; миастения, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.) в течение последних 3 лет до начала лечения. Исключениями из этого критерия являются:

    1. Субъекты с витилиго или алопецией.
    2. Субъекты с гипотиреозом (например, после болезни Хашимото) стабильны при заместительной гормональной терапии.
    3. Псориаз, не требующий системного лечения.
15. У субъекта в анамнезе первичный иммунодефицит.
16. У субъекта положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ-1), хронический или активный гепатит В или активный гепатит А или С.
17. Субъект получил живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы DURVA (ПРИМЕЧАНИЕ: субъекты, если они включены, не должны получать живую вакцину во время исследования и в течение 30 дней после последней дозы DURVA).

18. Субъект в настоящее время принимает или принимал иммунодепрессанты в течение 14 дней до первой исследуемой дозы исследуемого препарата. Исключениями из этого критерия являются:

    1. Интраназальные, местные, ингаляционные или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции).
    2. Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сутки преднизолона или эквивалента.
    3. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, реакции, связанные с инфузией, премедикация с помощью компьютерной томографии [КТ]).

19. Субъект имеет любое из следующего:

    1. Клинически значимые отклонения от нормы на электрокардиограмме (ЭКГ) при скрининге
    2. Застойная сердечная недостаточность (класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
    3. Инфаркт миокарда в течение 12 месяцев до начала исследуемого лечения
    4. Нестабильная или плохо контролируемая стенокардия, включая стенокардию Принцметала

20. У субъекта в анамнезе были злокачественные новообразования, отличные от ММ, за исключением случаев, когда у субъекта не было заболевания в течение ≥ 5 лет, за исключением следующих неинвазивных злокачественных новообразований:

    1. Базальноклеточный рак кожи
    2. Плоскоклеточный рак кожи
    3. Карцинома in situ шейки матки
    4. Карцинома in situ молочной железы
    5. Случайная гистологическая находка рака предстательной железы (T1a или T1b с использованием системы клинического стадирования TNM [опухоль, узлы, метастазы]) или рака предстательной железы, который является излечимым
21. Субъектом является женщина, которая беременна, кормит грудью или кормит грудью или намеревается забеременеть во время участия в исследовании.
22. У субъекта есть какое-либо серьезное заболевание, отклонения в лабораторных показателях или психическое заболевание, которые мешают субъекту участвовать в исследовании.
23. Субъект имеет любое состояние, включая наличие отклонений в лабораторных показателях, которое подвергает субъекта неприемлемому риску, если он/она будет участвовать в исследовании.
24. У субъекта есть какое-либо заболевание, которое мешает способности интерпретировать данные исследования.