Eine Studie zur Bestimmung der Wirksamkeit der Kombination von Daratumumab (DARA) plus Durvalumab (DURVA) (D2) bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom (RRMM) (FUSION-MM-005)

Einschlusskriterien:

Die Probanden müssen die folgenden Kriterien erfüllen, um in die Studie aufgenommen zu werden:

1. Das Subjekt hat mindestens 3 vorherige Anti-Myelom-Behandlungen erhalten, einschließlich eines Proteasom-Inhibitors (PI) und eines immunmodulatorischen Mittels, oder ist gegenüber einem PI und einem immunmodulatorischen Mittel doppelt refraktär.

   • Induktion, Knochenmarktransplantation mit oder ohne Erhaltungstherapie wird als ein Regime betrachtet.
   • Refraktär ist definiert als Krankheit, die auf eine Therapie nicht anspricht oder innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Therapie fortschreitet. Eine nicht ansprechende Erkrankung ist definiert als entweder das Versagen, ein minimales Ansprechen zu erreichen, oder die Entwicklung einer fortschreitenden Erkrankung während der Therapie.
   • Bei Personen, die mehr als 1 Regime mit einem PI erhalten haben, muss ihre Krankheit gegenüber dem letzten PI-haltigen Regime refraktär sein.
   • Bei Personen, die mehr als 1 Regime mit einem immunmodulatorischen Wirkstoff erhalten haben, muss ihre Erkrankung gegenüber dem letzten immunmodulatorischen Wirkstoff enthaltenden Regime refraktär sein.
2. Bei allen Probanden muss Daratumumab (DARA) entweder als Einzelwirkstoff oder in Kombination bei der letzten Therapie mit multiplem Myelom (MM) versagt haben. Versagen wird als Krankheitsprogression (PD) auf DARA entweder als Einzelwirkstoff oder in Kombination definiert.

3. Das Subjekt hat eine messbare Krankheit, definiert als:

   1. M-Protein (Serumproteinelektrophorese (sPEP) oder Urinproteinelektrophorese (uPEP): sPEP ≥ 0,5 g/dL oder uPEP ≥ 200 mg/24 h) und/oder
   2. Leichtketten-MM ohne messbare Erkrankung im Serum oder Urin: Serum-Immunglobulin-freie Leichtkette ≥ 10 mg/dl und anormales Serum-Immunglobulin-Kappa-Lambda-Verhältnis freier Leichtketten
4. Der Proband erreichte ein Ansprechen (minimales Ansprechen [MR] oder besser) auf mindestens 1 vorheriges Behandlungsschema.
5. Der Proband hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 2 oder weniger.
6. Die Toxizitäten des Probanden aufgrund einer früheren Therapie (einschließlich peripherer Neuropathie) sind abgeklungen oder haben sich auf ≤ Grad 1 stabilisiert.
7. Der Proband ist zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung (ICF) mindestens 18 Jahre alt.
8. Der Proband muss eine ICF verstehen und freiwillig unterschreiben, bevor studienbezogene Bewertungen / Verfahren durchgeführt werden.
9. Der Proband ist bereit und in der Lage, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten.

10. Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) müssen:

    A. Haben Sie 2 negative Schwangerschaftstests, die vom Prüfarzt vor Beginn der Studienbehandlung bestätigt wurden. Dies gilt auch dann, wenn die betroffene Person echte Abstinenz gegenüber heterosexuellen Kontakten praktiziert.

    ich. Negativer Schwangerschaftstest im Serum beim Screening ii. Negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (nach Ermessen des Prüfers) innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung (Zyklus 1, Tag 1) und vor Beginn jedes nachfolgenden Behandlungszyklus und nach Ende der Studienbehandlung.

    B. Praktizieren Sie entweder echte Abstinenz von heterosexuellen Kontakten (die monatlich überprüft und dokumentiert werden müssen) oder stimmen Sie zu, eine wirksame Verhütung ohne Unterbrechung zu verwenden und einzuhalten (z. B. orale, injizierbare oder implantierbare hormonelle Verhütungsmittel; tubal Unterbindung, Intrauterinpessar, Barriere-Kontrazeptivum mit Spermizid, echte Abstinenz oder vasektomierter Partner), 28 Tage vor Beginn der Studienbehandlung, während der Studientherapie (einschließlich Dosisunterbrechungen) und für mindestens 90 Tage nach Absetzen der Studienbehandlung.

    C. Stimmen Sie zu, während der Studienteilnahme und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis von Daratumumab (DARA) oder Durvalumab (DURVA), je nachdem, was später eintritt, auf das Stillen zu verzichten.

    D. Verzichten Sie für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis von DURVA oder DARA, je nachdem, was später eintritt, auf eine Eizellspende.

11. Männliche Probanden müssen:

    1. Praktizieren Sie entweder echte Abstinenz (die monatlich überprüft werden muss) oder stimmen Sie zu, während der Teilnahme an der Studie, während der Einnahmeunterbrechungen und für mindestens 90 Tage nach der Studie beim sexuellen Kontakt mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter ein Kondom zu verwenden Behandlungsabbruch, auch wenn er sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen hat.
    2. Verzichten Sie für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis von DURVA oder DARA, je nachdem, was später eintritt, auf eine Samenspende.

Ausschlusskriterien:

Das Vorhandensein einer der folgenden Eigenschaften schließt ein Fach von der Einschreibung aus:

1. Das Subjekt war zuvor Anti-CTLA-4, Anti-PD-1 (Programmierter Zelltod-1), Anti-PD-L1 (Programmierter Todesligand 1) monoklonaler Antikörper (mAbs) oder Krebsimpfstoffe ausgesetzt
2. Das Subjekt hat innerhalb von 12 Wochen vor dem Datum der Randomisierung eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) erhalten.
3. Anamnese einer Organ- oder allogenen Stammzelltransplantation

4. Der Proband erhielt innerhalb der letzten 14 Tage nach Beginn der Studienbehandlung eines der folgenden Arzneimittel:

   1. Plasmapherese
   2. Größere Operation (wie vom Prüfarzt definiert)
   3. Andere Strahlentherapie als die lokale Therapie für Myelom-assoziierte Knochenläsionen
   4. Verwendung einer systemischen medikamentösen Antimyelomtherapie (mit Ausnahme von DARA, entweder allein oder in Kombination mit anderen damit verabreichten Mitteln)
5. Das Subjekt erhielt eine vorherige Behandlung mit einem monoklonalen Antikörper innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach Beginn der Studienbehandlung, außer DARA.
6. Das Subjekt erhält gleichzeitig eine Chemotherapie oder eine biologische oder hormonelle Therapie zur Krebsbehandlung. Hinweis: Die gleichzeitige Anwendung von Hormonen für nicht krebsbedingte Erkrankungen (z. B. Insulin für Diabetes und Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.

7. Das Subjekt hat eine der folgenden Laboranomalien:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1.000/µL
   2. Thrombozytenzahl: < 75.000/µL (es ist nicht zulässig, ein Subjekt zu transfundieren, um dieses Niveau zu erreichen)
   3. Hämoglobin < 8 g/dL (< 4,9 mmol/L) (es ist nicht zulässig, einen Probanden zu transfundieren, um diesen Wert zu erreichen)
   4. Kreatinin-Clearance (CrCl) < 45 ml/min (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel oder direkt berechnet aus der 24-Stunden-Urinsammelmethode)
   5. Korrigiertes Serumcalcium > 13,5 mg/dl (> 3,4 mmol/l)
   6. Serum-Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) > 2,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   7. Serum-Gesamtbilirubin > 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder > 3,0 mg/dL für Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom
8. Das Subjekt hat klinische Anzeichen für eine Leukostase des Zentralnervensystems (ZNS) oder der Lunge, eine disseminierte intravaskuläre Gerinnung oder ein ZNS-MM
9. Das Subjekt hat eine bekannte chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) mit einem forcierten Ausatmungsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) < 50 % des vorhergesagten Normalwerts. Beachten Sie, dass forcierte Ausatmungstests (FEV1) für Personen mit Verdacht auf COPD erforderlich sind und Personen ausgeschlossen werden müssen, wenn FEV1 < 50 % des vorhergesagten Normalwertes ist.
10. Das Subjekt hat in den letzten 2 Jahren mittelschweres oder schweres persistierendes Asthma oder unkontrolliertes Asthma jeglicher Klassifikation gekannt. Beachten Sie, dass Probanden, die derzeit kontrolliertes intermittierendes Asthma oder kontrolliertes leichtes persistierendes Asthma haben, an der Studie teilnehmen dürfen.
11. Das Subjekt hat Plasmazellleukämie, Waldenstrom-Makroglobulinämie, POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonales Protein und Hautveränderungen) oder Amyloidose
12. Subjekt hat nicht-sekretorisches MM
13. Das Subjekt hat eine bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Studienarzneimittelformulierungen

14. Das Subjekt hat aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankung [z. B. Kolitis, Morbus Crohn], Divertikulitis, Zöliakie, Reizdarmerkrankung oder andere schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen im Zusammenhang mit Durchfall; systemischer Lupus erythematodes; Wegener-Syndrom; Myasthenia gravis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.) innerhalb der letzten 3 Jahre vor Beginn der Behandlung. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    1. Personen mit Vitiligo oder Alopezie.
    2. Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Krankheit), die bei Hormonersatz stabil sind.
    3. Psoriasis erfordert keine systemische Behandlung.
15. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von primärer Immunschwäche
16. Das Subjekt ist positiv für das humane Immundefizienzvirus (HIV-1), chronische oder aktive Hepatitis B oder aktive Hepatitis A oder C.
17. Der Proband hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten DURVA-Dosis einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten (HINWEIS: Probanden, falls sie eingeschrieben sind, sollten während der Studie und bis 30 Tage nach der letzten DURVA-Dosis keinen Lebendimpfstoff erhalten).

18. Der Proband verwendet derzeit oder hat innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studiendosis der Studienbehandlung immunsuppressive Medikamente verwendet. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    1. Intranasale, topische, inhalierte oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion).
    2. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent.
    3. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. infusionsbedingte Reaktionen, Computertomographie [CT]-Scan-Prämedikation).

19. Betreff hat eines der folgenden:

    1. Klinisch signifikanter abnormer Befund im Elektrokardiogramm (EKG) beim Screening
    2. Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse III oder IV)
    3. Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung
    4. Instabile oder schlecht kontrollierte Angina pectoris, einschließlich Angina pectoris der Prinzmetal-Variante

20. Das Subjekt hat andere Malignome als MM in der Vorgeschichte, es sei denn, das Subjekt war ≥ 5 Jahre frei von der Krankheit, mit Ausnahme der folgenden nichtinvasiven Malignome:

    1. Basalzellkarzinom der Haut
    2. Plattenepithelkarzinom der Haut
    3. Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
    4. Carcinoma in situ der Brust
    5. Zufälliger histologischer Befund von Prostatakrebs (T1a oder T1b unter Verwendung des klinischen TNM-Klassifizierungssystems [Tumor, Knoten, Metastasen]) oder Prostatakrebs, der kurativ ist
21. Das Subjekt ist eine Frau, die schwanger ist, stillt oder stillt oder beabsichtigt, während der Teilnahme an der Studie schwanger zu werden.
22. Das Subjekt hat einen signifikanten medizinischen Zustand, eine Laboranomalie oder eine psychiatrische Erkrankung, die das Subjekt an der Teilnahme an der Studie hindern würde
23. Der Proband hat einen Zustand, einschließlich des Vorhandenseins von Laboranomalien, der den Probanden einem unannehmbaren Risiko aussetzt, wenn er/sie an der Studie teilnehmen würde
24. Das Subjekt hat einen Zustand, der die Fähigkeit, Daten aus der Studie zu interpretieren, beeinträchtigt