Een studie om de werkzaamheid te bepalen van de combinatie van Daratumumab (DARA) plus Durvalumab (DURVA) (D2) bij proefpersonen met recidiverend en refractair multipel myeloom (RRMM) (FUSION-MM-005)

Inclusiecriteria:

Proefpersonen moeten aan de volgende criteria voldoen om voor het onderzoek te worden ingeschreven:

1. Proefpersoon heeft ten minste 3 eerdere antimyeloomregimes gekregen, waaronder een proteasoomremmer (PI) en een immunomodulerend middel, of is dubbel refractair voor een PI en een immunomodulerend middel.

   • Inductie, beenmergtransplantatie met of zonder onderhoudstherapie wordt als één regime beschouwd.
   • Refractaire ziekte wordt gedefinieerd als een ziekte die niet reageert op therapie, of die binnen 60 dagen na de laatste therapie voortschrijdt. Niet-reagerende ziekte wordt gedefinieerd als het niet bereiken van een minimale respons of de ontwikkeling van progressieve ziekte tijdens de therapie.
   • Voor proefpersonen die meer dan 1 regime met een proteaseremmer hebben gekregen, moet hun ziekte refractair zijn voor het meest recente schema met proteaseremmers.
   • Voor proefpersonen die meer dan 1 regime met een immunomodulerend middel hebben gekregen, moet hun ziekte refractair zijn voor het meest recente regime met immunomodulerend middel.
2. Bij alle proefpersonen moet Daratumumab (DARA) als monotherapie of in combinatie bij de laatste behandeling met multipel myeloom (MM) hebben gefaald. Falen wordt gedefinieerd als ziekteprogressie (PD) op DARA, hetzij als enkelvoudig middel of in combinatie.

3. Proefpersoon heeft meetbare ziekte gedefinieerd als:

   1. M-eiwit (serum eiwitelektroforese (sPEP) of urine eiwitelektroforese (uPEP): sPEP ≥ 0,5 g/dL of uPEP ≥ 200 mg/24 uur) en/of
   2. Lichte keten MM zonder meetbare ziekte in het serum of de urine: serum immunoglobuline vrije lichte keten ≥10 mg/dL en abnormale serum immunoglobuline kappa lambda vrije lichte keten ratio
4. Proefpersoon bereikte een respons (minimale respons [MR] of beter) op ten minste 1 eerder behandelingsregime.
5. Proefpersoon heeft een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status-score van 2 of lager.
6. De toxiciteiten van de patiënt als gevolg van eerdere therapie (waaronder perifere neuropathie) zijn verdwenen of gestabiliseerd tot ≤ graad 1.
7. De proefpersoon is ten minste 18 jaar oud op het moment van ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF).
8. De proefpersoon moet een ICF begrijpen en vrijwillig ondertekenen voordat er studiegerelateerde beoordelingen/procedures worden uitgevoerd.
9. De proefpersoon is bereid en in staat zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten.

10. Vrouwen die zwanger kunnen worden (FCBP) moeten:

    A. 2 negatieve zwangerschapstesten hebben, zoals geverifieerd door de onderzoeker, voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Dit geldt zelfs als de proefpersoon daadwerkelijke onthouding van heteroseksueel contact beoefent.

    i. Negatieve serumzwangerschapstest bij screening ii. Negatieve zwangerschapstest in serum of urine (naar goeddunken van de onderzoeker) binnen 72 uur vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling (cyclus 1, dag 1), en vóór aanvang van elke volgende behandelingscyclus en na het einde van de onderzoeksbehandeling.

    B. Oefen echte onthouding van heteroseksueel contact (dat maandelijks moet worden beoordeeld en gedocumenteerd door de bron) of ga akkoord met het gebruik en in staat zijn om effectieve anticonceptie zonder onderbreking na te leven (bijv. Oraal, injecteerbaar of implanteerbaar hormonaal anticonceptiemiddel; ligatie; spiraaltje; barrière-anticonceptiemiddel met zaaddodend middel; echte onthouding; of gesteriliseerde partner), 28 dagen voorafgaand aan het starten van de studiebehandeling, tijdens de studietherapie (inclusief dosisonderbrekingen) en gedurende ten minste 90 dagen na stopzetting van de studiebehandeling.

    C. Stem ermee in af te zien van borstvoeding tijdens deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis Daratumumab (DARA) of Durvalumab (DURVA), afhankelijk van wat later is.

    D. Onthoud van eiceldonatie gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis DURVA of DARA, afhankelijk van wat later is.

11. Mannelijke proefpersonen moeten:

    1. Pas ofwel echte onthouding toe (die maandelijks moet worden herzien) ofwel ga ermee akkoord een condoom te gebruiken tijdens seksueel contact met een zwangere vrouw of een vrouw die zwanger kan worden tijdens deelname aan het onderzoek, tijdens dosisonderbrekingen en gedurende ten minste 90 dagen na het onderzoek stopzetting van de behandeling, zelfs als hij een succesvolle vasectomie heeft ondergaan.
    2. Onthoud van spermadonatie gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis DURVA of DARA, afhankelijk van wat later is.

Uitsluitingscriteria:

De aanwezigheid van een van de volgende zaken sluit een onderwerp uit van inschrijving:

1. Proefpersoon is eerder blootgesteld aan anti-CTLA-4, anti-PD-1 (geprogrammeerde celdood-1), anti-PD-L1 (geprogrammeerde dood-ligand 1) monoklonaal antilichaam (mAbs) of kankervaccins
2. Proefpersoon heeft binnen 12 weken voor de datum van randomisatie een autologe stamceltransplantatie (ASCT) ondergaan.
3. Geschiedenis van orgaan- of allogene stamceltransplantatie

4. Proefpersoon heeft een van de volgende zaken gekregen in de laatste 14 dagen na aanvang van de onderzoeksbehandeling:

   1. Plasmaferese
   2. Grote operatie (zoals gedefinieerd door de onderzoeker)
   3. Radiotherapie anders dan lokale therapie voor myeloom-geassocieerde botlaesies
   4. Gebruik van een systemische behandeling met antimyeloommedicatie (behalve DARA, alleen of in combinatie met andere middelen die ermee worden gegeven)
5. Proefpersoon onderging een eerdere behandeling met een monoklonaal antilichaam binnen 5 halfwaardetijden na aanvang van de onderzoeksbehandeling, anders dan DARA.
6. Proefpersoon krijgt gelijktijdig chemotherapie of biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Opmerking: Gelijktijdig gebruik van hormonen voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. insuline voor diabetes en hormoonsubstitutietherapie) is acceptabel.

7. Proefpersoon heeft een van de volgende laboratoriumafwijkingen:

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 1.000/µL
   2. Aantal bloedplaatjes: < 75.000/µL (het is niet toegestaan ​​om een ​​proefpersoon een transfusie te geven om dit niveau te bereiken)
   3. Hemoglobine < 8 g/dL (< 4,9 mmol/L) (het is niet toegestaan ​​om een ​​proefpersoon een transfusie te geven om dit niveau te bereiken)
   4. Creatinineklaring (CrCl) < 45 ml/min (berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-formule of rechtstreeks berekend op basis van de 24-uurs urineverzamelingsmethode)
   5. Gecorrigeerd serumcalcium > 13,5 mg/dL (> 3,4 mmol/L)
   6. Serumaspartaataminotransferase (AST) of alanineaminotransferase (ALT) > 2,5 × bovengrens van normaal (ULN)
   7. Serum totaal bilirubine > 1,5 × bovengrens van normaal (ULN) of > 3,0 mg/dL voor proefpersonen met gedocumenteerd syndroom van Gilbert
8. Proefpersoon heeft klinisch bewijs van centraal zenuwstelsel (CZS) of pulmonale leukostase, gedissemineerde intravasculaire coagulatie of CZS MM
9. Proefpersoon heeft chronische obstructieve longziekte (COPD) gekend met een geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) < 50% van de voorspelde normaalwaarde. Merk op dat geforceerde expiratoire testen (FEV1) vereist zijn voor proefpersonen die ervan verdacht worden COPD te hebben en proefpersonen moeten worden uitgesloten als FEV1 < 50% van de voorspelde normaalwaarde is.
10. Proefpersoon heeft in de afgelopen 2 jaar matige of ernstige aanhoudende astma of ongecontroleerde astma van welke classificatie dan ook gekend. Merk op dat proefpersonen die momenteel gecontroleerd intermitterend astma of gecontroleerd licht aanhoudend astma hebben, mogen deelnemen aan het onderzoek.
11. Proefpersoon heeft plasmacelleukemie, macroglobulinemie van Waldenström, POEMS-syndroom (polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonaal eiwit en huidveranderingen) of amyloïdose
12. Onderwerp heeft niet-secretoire MM
13. Proefpersoon heeft een bekende allergie of overgevoeligheid voor formuleringen van onderzoeksgeneesmiddelen

14. Proefpersoon heeft actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of ontstekingsaandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. Colitis, ziekte van Crohn], diverticulitis, coeliakie, prikkelbare darmziekte of andere ernstige gastro-intestinale chronische aandoeningen geassocieerd met diarree; systemische lupus erythematosus; syndroom van Wegener; myasthenia gravis; de ziekte van Graves; reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.) in de afgelopen 3 jaar voorafgaand aan de start van de behandeling. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    1. Proefpersonen met vitiligo of alopecia.
    2. Proefpersonen met hypothyreoïdie (bijv. Na de ziekte van Hashimoto) stabiel op hormoonvervanging.
    3. Psoriasis waarvoor geen systemische behandeling nodig is.
15. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van primaire immunodeficiëntie
16. Proefpersoon is positief voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV-1), chronische of actieve hepatitis B of actieve hepatitis A of C.
17. Proefpersoon heeft levend, verzwakt vaccin gekregen binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis DURVA (OPMERKING: proefpersonen, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen tijdens het onderzoek en tot 30 dagen na de laatste dosis DURVA)

18. Proefpersoon gebruikt momenteel of heeft immunosuppressieve medicatie gebruikt binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksdosis van de onderzoeksbehandeling. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    1. Intranasale, topische, geïnhaleerde of lokale steroïde-injecties (bijv. Intra-articulaire injectie).
    2. Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg prednison of equivalent per dag.
    3. Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. infusiegerelateerde reacties, computertomografie [CT]-scan premedicatie).

19. Onderwerp heeft een van de volgende kenmerken:

    1. Klinisch significante abnormale elektrocardiogram (ECG)-bevinding bij screening
    2. Congestief hartfalen (New York Heart Association klasse III of IV)
    3. Myocardinfarct binnen 12 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
    4. Onstabiele of slecht gecontroleerde angina pectoris, waaronder Prinzmetal-variant angina pectoris

20. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van maligniteiten, anders dan MM, tenzij de proefpersoon ≥ 5 jaar vrij van de ziekte is, met uitzondering van de volgende niet-invasieve maligniteiten:

    1. Basaalcelcarcinoom van de huid
    2. Plaveiselcelcarcinoom van de huid
    3. Carcinoom in situ van de baarmoederhals
    4. Carcinoom in situ van de borst
    5. Incidentele histologische bevinding van prostaatkanker (T1a of T1b met behulp van het TNM [tumor, nodes, metastase] klinische stadiëringssysteem) of prostaatkanker die curatief is
21. Proefpersoon is een vrouw die zwanger is, borstvoeding geeft of borstvoeding geeft, of van plan is zwanger te worden tijdens deelname aan het onderzoek.
22. Proefpersoon heeft een significante medische aandoening, laboratoriumafwijking of psychiatrische ziekte waardoor de proefpersoon niet aan het onderzoek kan deelnemen
23. De proefpersoon heeft een aandoening, waaronder de aanwezigheid van laboratoriumafwijkingen, waardoor de proefpersoon een onaanvaardbaar risico loopt als hij/zij zou deelnemen aan het onderzoek
24. Proefpersoon heeft een aandoening die het vermogen om gegevens uit het onderzoek te interpreteren in de war brengt