En undersøgelse til bestemmelse af effektiviteten af ​​kombinationen af ​​Daratumumab (DARA) plus Durvalumab (DURVA) (D2) hos forsøgspersoner med recidiverende og refraktær myelomatose (RRMM) (FUSION-MM-005)

Inklusionskriterier:

Forsøgspersoner skal opfylde følgende kriterier for at blive tilmeldt undersøgelsen:

1. Forsøgspersonen har modtaget mindst 3 tidligere anti-myelom-kure inklusive en proteasomhæmmer (PI) og et immunmodulerende middel eller er dobbelt-refraktært over for en PI og et immunmodulerende middel.

   • Induktion, knoglemarvstransplantation med eller uden vedligeholdelsesbehandling betragtes som én kur.
   • Refraktær er defineret som sygdom, der ikke reagerer på terapi eller skrider frem inden for 60 dage efter sidste terapi. Ikke-responsiv sygdom er defineret som enten manglende opnåelse af minimal respons eller udvikling af progressiv sygdom under behandling.
   • For forsøgspersoner, der har modtaget mere end 1 kur indeholdende en PI, skal deres sygdom være refraktær over for det seneste PI-holdige regime.
   • For forsøgspersoner, der har modtaget mere end 1 kur indeholdende et immunmodulerende middel, skal deres sygdom være refraktær over for det seneste regime, der indeholder immunmodulerende middel.
2. Alle forsøgspersoner skal have svigtet Daratumumab (DARA) enten som et enkelt middel eller i kombination ved sidste multipelt myelom (MM) behandling. Svigt er defineret som sygdomsprogression (PD) på DARA enten som et enkelt middel eller i kombination.

3. Forsøgspersonen har målbar sygdom defineret som:

   1. M-protein (serumproteinelektroforese (sPEP) eller urinproteinelektroforese (uPEP): sPEP ≥ 0,5 g/dL eller uPEP ≥ 200 mg/24 timer) og/eller
   2. Let kæde MM uden målbar sygdom i serum eller urin: serum immunoglobulin fri let kæde ≥10 mg/dL og unormal serum immunoglobulin kappa lambda fri let kæde ratio
4. Forsøgspersonen opnåede et respons (minimalt respons [MR] eller bedre) på mindst 1 tidligere behandlingsregime.
5. Forsøgspersonen har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore på 2 eller mindre.
6. Individets toksicitet som følge af tidligere behandling (inklusive perifer neuropati) er forsvundet eller stabiliseret til ≤ grad 1.
7. Forsøgspersonen er mindst 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular (ICF).
8. Forsøgspersonen skal forstå og frivilligt underskrive en ICF, før eventuelle undersøgelsesrelaterede vurderinger/procedurer udføres.
9. Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav.

10. Kvinder i den fødedygtige alder (FCBP) skal:

    en. Få 2 negative graviditetstests som verificeret af investigator før start af undersøgelsesbehandling. Dette gælder, selvom forsøgspersonen praktiserer ægte afholdenhed fra heteroseksuel kontakt.

    jeg. Negativ serumgraviditetstest ved screening ii. Negativ serum- eller uringraviditetstest (efterforskerens skøn) inden for 72 timer før start af undersøgelsesbehandling (cyklus 1, dag 1), og før påbegyndelse af hver efterfølgende behandlingscyklus og efter afslutning af undersøgelsesbehandling.

    b. Enten praktisere ægte afholdenhed fra heteroseksuel kontakt (som skal gennemgås på månedlig basis og kildedokumenteret) eller acceptere at bruge, og være i stand til at overholde, effektiv prævention uden afbrydelse (f.eks. oralt, injicerbart eller implanterbart hormonpræventionsmiddel; tubal ligering; intra-uterin anordning; barrierepræventionsmiddel med spermicid; ægte abstinens; eller vasektomiseret partner), 28 dage før start af undersøgelsesbehandlingen, under undersøgelsesbehandlingen (inklusive dosisafbrydelser) og i mindst 90 dage efter seponering af undersøgelsesbehandlingen.

    c. Accepter at afstå fra amning under undersøgelsesdeltagelsen og i mindst 90 dage efter den sidste dosis Daratumumab (DARA) eller Durvalumab (DURVA), alt efter hvad der er senere.

    d. Afstå fra ægcelledonation i mindst 90 dage efter den sidste dosis af DURVA eller DARA, alt efter hvad der er senere.

11. Mandlige emner skal:

    1. Udøv enten ægte afholdenhed (som skal gennemgås på månedsbasis) eller acceptere at bruge kondom under seksuel kontakt med en gravid kvinde eller en kvinde i den fødedygtige alder, mens du deltager i undersøgelsen, under dosisafbrydelser og i mindst 90 dage efter undersøgelsen behandlingsophør, selvom han har gennemgået en vellykket vasektomi.
    2. Afstå fra sæddonation i mindst 90 dage efter den sidste dosis af DURVA eller DARA, alt efter hvad der er senere.

Ekskluderingskriterier:

Tilstedeværelsen af ​​et eller flere af følgende vil udelukke et emne fra tilmelding:

1. Forsøgsperson har tidligere været udsat for anti-CTLA-4, anti-PD-1 (Programmeret celledød-1), anti-PD-L1 (Programmeret død-ligand 1) Monoklonalt antistof (mAbs) eller cancervacciner
2. Forsøgspersonen har modtaget autolog stamcelletransplantation (ASCT) inden for 12 uger før randomiseringsdatoen.
3. Historie om organ- eller allogen stamcelletransplantation

4. Forsøgspersonen har modtaget et eller flere af følgende inden for de sidste 14 dage efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling:

   1. Plasmaferese
   2. Større operation (som defineret af efterforskeren)
   3. Andre strålebehandlinger end lokal terapi for myelomassocierede knoglelæsioner
   4. Brug af enhver systemisk antimyelommedicinsk behandling (undtagen DARA enten alene eller i kombination med andre midler givet sammen med det)
5. Forsøgspersonen modtog tidligere behandling med et monoklonalt antistof inden for 5 halveringstider efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, bortset fra DARA.
6. Forsøgspersonen modtager samtidig kemoterapi eller biologisk eller hormonbehandling til kræftbehandling. Bemærk: Samtidig brug af hormoner til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. insulin til diabetes og hormonsubstitutionsbehandling) er acceptabel.

7. Forsøgspersonen har en af ​​følgende laboratorieabnormiteter:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) < 1.000/µL
   2. Blodpladeantal: < 75.000/µL (det er ikke tilladt at transfundere et individ for at nå dette niveau)
   3. Hæmoglobin < 8 g/dL (< 4,9 mmol/L) (det er ikke tilladt at transfundere et individ for at nå dette niveau)
   4. Kreatininclearance (CrCl) < 45 ml/min (beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen eller direkte beregnet ud fra 24-timers urinopsamlingsmetoden)
   5. Korrigeret serumcalcium > 13,5 mg/dL (> 3,4 mmol/L)
   6. Serumaspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) > 2,5 × øvre normalgrænse (ULN)
   7. Serum total bilirubin > 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) eller > 3,0 mg/dL for forsøgspersoner med dokumenteret Gilberts syndrom
8. Forsøgspersonen har klinisk tegn på centralnervesystem (CNS) eller pulmonal leukostase, dissemineret intravaskulær koagulation eller CNS MM
9. Forsøgspersonen har kendt kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) med et forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1) < 50 % af forventet normal. Bemærk, at tvungen ekspiratorisk test (FEV1) er påkrævet for forsøgspersoner, der mistænkes for at have KOL, og forsøgspersoner skal udelukkes, hvis FEV1 er < 50 % af forventet normal.
10. Personen har kendt moderat eller svær vedvarende astma inden for de seneste 2 år eller ukontrolleret astma af enhver klassifikation. Bemærk, at forsøgspersoner, der i øjeblikket har kontrolleret intermitterende astma eller kontrolleret mild vedvarende astma, har tilladelse til at deltage i undersøgelsen.
11. Personen har plasmacelleleukæmi, Waldenstroms makroglobulinæmi, POEMS-syndrom (polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein og hudforandringer) eller amyloidose
12. Emnet har ikke-sekretorisk MM
13. Personen har kendt allergi eller overfølsomhed over for at studere lægemiddelformuleringer

14. Forsøgspersonen har aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [fx colitis, Crohns sygdom], diverticulitis, cøliaki, irritabel tarmsygdom eller andre alvorlige gastrointestinale kroniske tilstande forbundet med diarré; systemisk lupus erythematosus; Wegener syndrom; myasthenia gravis; Graves' sygdom; reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.) inden for de seneste 3 år forud for behandlingsstart. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    1. Personer med vitiligo eller alopeci.
    2. Personer med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimotos sygdom) stabile på hormonudskiftning.
    3. Psoriasis kræver ikke systemisk behandling.
15. Personen har tidligere haft primær immundefekt
16. Personen er positiv for human immundefektvirus (HIV-1), kronisk eller aktiv hepatitis B eller aktiv hepatitis A eller C.
17. Forsøgspersonen har modtaget levende, svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af DURVA (BEMÆRK: Forsøgspersoner, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine under undersøgelsen og indtil 30 dage efter den sidste dosis af DURVA)

18. Forsøgspersonen bruger i øjeblikket eller har brugt immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første undersøgelsesdosis af undersøgelsesbehandlingen. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    1. Intranasale, topiske, inhalerede eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion).
    2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende.
    3. Steroider som præmedicinering for overfølsomhedsreaktioner (f.eks. infusionsrelaterede reaktioner, computertomografi [CT] scanning præmedicinering).

19. Emnet har en af ​​følgende:

    1. Klinisk signifikant abnormt elektrokardiogram (EKG) fund ved screening
    2. Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse III eller IV)
    3. Myokardieinfarkt inden for 12 måneder før start af undersøgelsesbehandling
    4. Ustabil eller dårligt kontrolleret angina pectoris, inklusive Prinzmetal variant angina pectoris

20. Forsøgspersonen har tidligere haft maligniteter, andre end MM, medmindre forsøgspersonen har været fri for sygdommen i ≥ 5 år med undtagelse af følgende ikke-invasive maligniteter:

    1. Basalcellekarcinom i huden
    2. Planocellulært karcinom i huden
    3. Carcinom in situ af livmoderhalsen
    4. Carcinom in situ af brystet
    5. Tilfældige histologiske fund af prostatacancer (T1a eller T1b ved hjælp af TNM [tumor, noder, metastase] klinisk iscenesættelsessystem) eller prostatacancer, der er helbredende
21. Forsøgsperson er en kvinde, der er gravid, ammer eller ammer, eller som har til hensigt at blive gravid under deltagelse i undersøgelsen.
22. Forsøgspersonen har en væsentlig medicinsk tilstand, laboratorieabnormitet eller psykiatrisk sygdom, der ville forhindre forsøgspersonen i at deltage i undersøgelsen
23. Forsøgspersonen har en hvilken som helst tilstand, herunder tilstedeværelsen af ​​laboratorieabnormiteter, som sætter forsøgspersonen i uacceptabel risiko, hvis han/hun skulle deltage i undersøgelsen
24. Forsøgspersonen har en hvilken som helst tilstand, der forstyrrer evnen til at fortolke data fra undersøgelsen