Une étude visant à déterminer l'efficacité de l'association du daratumumab (DARA) et du durvalumab (DURVA) (D2) chez des sujets atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire (RRMM) (FUSION-MM-005)

Critère d'intégration:

Les sujets doivent satisfaire aux critères suivants pour être inscrits à l'étude :

1. - Le sujet a reçu au moins 3 régimes anti-myélome antérieurs comprenant un inhibiteur du protéasome (IP) et un agent immunomodulateur ou est doublement réfractaire à un IP et à un agent immunomodulateur.

   • L'induction, la greffe de moelle osseuse avec ou sans traitement d'entretien est considérée comme un schéma thérapeutique.
   • Réfractaire est défini comme une maladie qui ne répond pas au traitement ou qui progresse dans les 60 jours suivant le dernier traitement. La maladie non-répondante est définie comme l'incapacité à obtenir une réponse minimale ou le développement d'une maladie progressive pendant le traitement.
   • Pour les sujets qui ont reçu plus d'un régime contenant un IP, leur maladie doit être réfractaire au dernier régime contenant un IP.
   • Pour les sujets qui ont reçu plus d'un régime contenant un agent immunomodulateur, leur maladie doit être réfractaire au régime contenant l'agent immunomodulateur le plus récent.
2. Tous les sujets doivent avoir échoué au daratumumab (DARA) en monothérapie ou en association lors du dernier traitement contre le myélome multiple (MM). L'échec est défini comme la progression de la maladie (PD) sous DARA, soit en monothérapie, soit en association.

3. Le sujet a une maladie mesurable définie comme :

   1. Protéine M (électrophorèse des protéines sériques (sPEP) ou électrophorèse des protéines urinaires (uPEP) : sPEP ≥ 0,5 g/dL ou uPEP ≥ 200 mg/24 heures) et/ou
   2. MM à chaîne légère sans maladie mesurable dans le sérum ou l'urine : chaîne légère libre d'immunoglobuline sérique ≥ 10 mg/dL et rapport de chaîne légère libre kappa lambda d'immunoglobuline sérique anormal
4. Le sujet a obtenu une réponse (réponse minimale [RM] ou mieux) à au moins 1 régime de traitement antérieur.
5. Le sujet a un score de statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 ou moins.
6. Les toxicités du sujet résultant d'un traitement antérieur (y compris la neuropathie périphérique) se sont résolues ou stabilisées à ≤ Grade 1.
7. Le sujet est âgé d'au moins 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF).
8. Le sujet doit comprendre et signer volontairement un ICF avant que toute évaluation / procédure liée à l'étude ne soit effectuée.
9. Le sujet est disposé et capable de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole.

10. Les femmes en âge de procréer (FCBP) doivent :

    un. Avoir 2 tests de grossesse négatifs vérifiés par l'investigateur avant de commencer le traitement de l'étude. Ceci s'applique même si le sujet pratique une véritable abstinence de contact hétérosexuel.

    je. Test de grossesse sérique négatif lors du dépistage ii. Test de grossesse sérique ou urinaire négatif (à la discrétion de l'investigateur) dans les 72 heures précédant le début du traitement à l'étude (cycle 1, jour 1), et avant le début de chaque cycle de traitement suivant, et après la fin du traitement à l'étude.

    b. Soit pratiquer une véritable abstinence de tout contact hétérosexuel (qui doit être réexaminée tous les mois et dont la source doit être documentée) soit accepter d'utiliser et être en mesure de se conformer à une contraception efficace sans interruption (par exemple, contraceptif hormonal oral, injectable ou implantable ; trompe ligature ; dispositif intra-utérin ; contraceptif barrière avec spermicide ; véritable abstinence ; ou partenaire vasectomisé), 28 jours avant le début du traitement à l'étude, pendant le traitement à l'étude (y compris les interruptions de dose) et pendant au moins 90 jours après l'arrêt du traitement à l'étude.

    c. Accepter de s'abstenir d'allaiter pendant la participation à l'étude et pendant au moins 90 jours après la dernière dose de Daratumumab (DARA) ou de Durvalumab (DURVA), selon la dernière éventualité.

    d. S'abstenir de donner des ovules pendant au moins 90 jours après la dernière dose de DURVA ou de DARA, selon la dernière éventualité.

11. Les sujets masculins doivent :

    1. Soit pratiquer une véritable abstinence (qui doit être revue mensuellement) soit accepter d'utiliser un préservatif lors d'un contact sexuel avec une femme enceinte ou une femme en âge de procréer pendant sa participation à l'étude, pendant les interruptions de dose et pendant au moins 90 jours après l'étude l'arrêt du traitement, même s'il a subi une vasectomie réussie.
    2. S'abstenir de donner du sperme pendant au moins 90 jours après la dernière dose de DURVA ou de DARA, selon la dernière éventualité.

Critère d'exclusion:

La présence de l'un des éléments suivants exclura un sujet de l'inscription :

1. Le sujet a déjà été exposé à des anticorps monoclonaux anti-CTLA-4, anti-PD-1 (mort cellulaire programmée-1), anti-PD-L1 (mort programmée-ligand 1) (mAbs) ou anticancéreux
2. Le sujet a reçu une greffe de cellules souches autologues (ASCT) dans les 12 semaines précédant la date de randomisation.
3. Antécédents de greffe d'organe ou de cellules souches allogéniques

4. Le sujet a reçu l'un des éléments suivants au cours des 14 derniers jours suivant le début du traitement à l'étude :

   1. Plasmaphérèse
   2. Chirurgie majeure (telle que définie par l'investigateur)
   3. Radiothérapie autre que le traitement local des lésions osseuses associées au myélome
   4. Utilisation de tout traitement médicamenteux systémique contre le myélome (à l'exception du DARA seul ou en association avec d'autres agents administrés avec lui)
5. - Le sujet a reçu un traitement préalable avec un anticorps monoclonal dans les 5 demi-vies suivant le début du traitement à l'étude, autre que DARA.
6. Le sujet reçoit une chimiothérapie concomitante ou une thérapie biologique ou hormonale pour le traitement du cancer. Remarque : L'utilisation concomitante d'hormones pour des affections non liées au cancer (p. ex., insuline pour le diabète et hormonothérapie substitutive) est acceptable.

7. Le sujet présente l'une des anomalies de laboratoire suivantes :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1 000/µL
   2. Numération plaquettaire : < 75 000/µL (il n'est pas permis de transfuser un sujet pour atteindre ce niveau)
   3. Hémoglobine < 8 g/dL (< 4,9 mmol/L) (il n'est pas permis de transfuser un sujet pour atteindre ce taux)
   4. Clairance de la créatinine (ClCr) < 45 ml/min (calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault ou directement calculée à partir de la méthode de collecte d'urine sur 24 heures)
   5. Calcium sérique corrigé > 13,5 mg/dL (> 3,4 mmol/L)
   6. Aspartate aminotransférase sérique (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) > 2,5 × limite supérieure de la normale (LSN)
   7. Bilirubine totale sérique> 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ou> 3,0 mg / dL pour les sujets atteints du syndrome de Gilbert documenté
8. Le sujet présente des signes cliniques de leucostase du système nerveux central (SNC) ou pulmonaire, de coagulation intravasculaire disséminée ou de CNS MM
9. Le sujet a une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) connue avec un volume expiratoire maximal en 1 seconde (FEV1) < 50 % de la normale prédite. Notez que le test d'expiration forcée (FEV1) est requis pour les sujets suspectés d'avoir une BPCO et les sujets doivent être exclus si le FEV1 est < 50 % de la normale prédite.
10. - Le sujet a connu un asthme persistant modéré ou sévère au cours des 2 dernières années ou un asthme non contrôlé de toute classification. Notez que les sujets qui ont actuellement un asthme intermittent contrôlé ou un asthme persistant léger contrôlé sont autorisés à participer à l'étude.
11. Le sujet a une leucémie à plasmocytes, une macroglobulinémie de Waldenström, un syndrome POEMS (polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, protéine monoclonale et changements cutanés) ou une amylose
12. Le sujet a un MM non sécrétoire
13. Le sujet a une allergie ou une hypersensibilité connue pour étudier les formulations de médicaments

14. - Le sujet a des troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou documentés (y compris une maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite, maladie de Crohn], une diverticulite, une maladie coeliaque, une maladie du côlon irritable ou d'autres affections chroniques gastro-intestinales graves associées à la diarrhée ; lupus érythémateux disséminé ; syndrome de Wegener ; myasthénie grave ; maladie de Basedow ; polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.) au cours des 3 dernières années précédant le début du traitement. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

    1. Sujets atteints de vitiligo ou d'alopécie.
    2. Sujets souffrant d'hypothyroïdie (par exemple, suite à la maladie de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif.
    3. Psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique.
15. Le sujet a des antécédents d'immunodéficience primaire
16. Le sujet est positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1), l'hépatite B chronique ou active ou l'hépatite A ou C active.
17. Le sujet a reçu un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de DURVA (REMARQUE : les sujets, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant l'étude et pendant les 30 jours suivant la dernière dose de DURVA)

18. - Le sujet utilise actuellement ou a utilisé des médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose d'étude du traitement à l'étude. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

    1. Injections intranasales, topiques, inhalées ou locales de stéroïdes (p. ex., injection intra-articulaire).
    2. Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou équivalent.
    3. Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (p. ex., réactions liées à la perfusion, prémédication par tomodensitométrie).

19. Le sujet a l'un des éléments suivants :

    1. Électrocardiogramme (ECG) anormal cliniquement significatif lors du dépistage
    2. Insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association Classe III ou IV)
    3. Infarctus du myocarde dans les 12 mois précédant le début du traitement à l'étude
    4. Angine de poitrine instable ou mal contrôlée, y compris l'angine de poitrine variante de Prinzmetal

20. Le sujet a des antécédents de tumeurs malignes, autres que MM, à moins que le sujet n'ait été indemne de la maladie depuis ≥ 5 ans, à l'exception des tumeurs malignes non invasives suivantes :

    1. Carcinome basocellulaire de la peau
    2. Carcinome épidermoïde de la peau
    3. Carcinome in situ du col de l'utérus
    4. Carcinome in situ du sein
    5. Découverte histologique fortuite d'un cancer de la prostate (T1a ou T1b en utilisant le système de stadification clinique TNM [tumeur, ganglions, métastases]) ou d'un cancer de la prostate curatif
21. Le sujet est une femme enceinte, qui allaite ou qui allaite, ou qui a l'intention de devenir enceinte pendant la participation à l'étude.
22. Le sujet a une condition médicale importante, une anomalie de laboratoire ou une maladie psychiatrique qui empêcherait le sujet de participer à l'étude
23. Le sujet a une condition, y compris la présence d'anomalies de laboratoire, ce qui expose le sujet à un risque inacceptable s'il devait participer à l'étude
24. Le sujet a une condition qui perturbe la capacité d'interpréter les données de l'étude