Studie ke stanovení účinnosti kombinace daratumumab (DARA) plus durvalumab (DURVA) (D2) u pacientů s relapsem a refrakterním mnohočetným myelomem (RRMM) (FUSION-MM-005)

Kritéria pro zařazení:

Subjekty musí splňovat následující kritéria, aby se mohly zapsat do studie:

1. Subjekt dostal alespoň 3 předchozí antimyelomové režimy zahrnující inhibitor proteazomu (PI) a imunomodulační činidlo nebo je dvojitě odolný vůči PI a imunomodulačnímu činidlu.

   • Za jeden režim se považuje indukce, transplantace kostní dřeně s udržovací terapií nebo bez ní.
   • Refrakterní je definováno jako onemocnění, které nereaguje na terapii nebo progreduje do 60 dnů od poslední terapie. Nereagující onemocnění je definováno jako buď selhání dosažení minimální odpovědi, nebo rozvoj progresivního onemocnění během terapie.
   • U subjektů, které dostaly více než 1 režim obsahující PI, musí být jejich onemocnění refrakterní na nejnovější režim obsahující PI.
   • U subjektů, které dostaly více než 1 režim obsahující imunomodulační činidlo, musí být jejich onemocnění refrakterní vůči nejnovějšímu režimu obsahujícímu imunomodulační činidlo.
2. Všichni jedinci museli při poslední léčbě mnohočetného myelomu (MM) selhat daratumumab (DARA) buď jako jediná látka, nebo v kombinaci. Selhání je definováno jako progrese onemocnění (PD) na DARA buď jako samostatné činidlo nebo v kombinaci.

3. Subjekt má měřitelné onemocnění definované jako:

   1. M-protein (elektroforéza sérových proteinů (sPEP) nebo elektroforéza proteinů v moči (uPEP): sPEP ≥ 0,5 g/dl nebo uPEP ≥ 200 mg/24 hodin) a/nebo
   2. MM lehkého řetězce bez měřitelného onemocnění v séru nebo moči: sérový imunoglobulinový volný lehký řetězec ≥10 mg/dl a abnormální poměr sérového imunoglobulinu kappa lambda volného lehkého řetězce
4. Subjekt dosáhl odpovědi (minimální odpověď [MR] nebo lepší) na alespoň 1 předchozí léčebný režim.
5. Subjekt má skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2 nebo méně.
6. Toxicita subjektu vyplývající z předchozí terapie (včetně periferní neuropatie) vymizela nebo se stabilizovala na ≤ stupeň 1.
7. Subjekt je v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF) starší 18 let.
8. Subjekt musí porozumět a dobrovolně podepsat ICF před provedením jakýchkoli hodnocení/postupů souvisejících se studií.
9. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu.

10. Ženy ve fertilním věku (FCBP) musí:

    A. Před zahájením studijní léčby proveďte 2 negativní těhotenské testy ověřené zkoušejícím. To platí i v případě, že subjekt praktikuje skutečnou abstinenci od heterosexuálního kontaktu.

    i. Negativní těhotenský test v séru při screeningu ii. Negativní těhotenský test v séru nebo moči (uvážení zkoušejícího) během 72 hodin před zahájením studijní léčby (1. cyklus, den 1) a před zahájením každého následujícího cyklu léčby a po ukončení studijní léčby.

    b. Buď praktikujte skutečnou abstinenci od heterosexuálního kontaktu (což musí být měsíčně revidováno a zdroj zdokumentován), nebo souhlasit s používáním účinné antikoncepce a být schopen ji dodržovat bez přerušení (např. perorální, injekční nebo implantabilní hormonální antikoncepce; tubární ligace; nitroděložní tělísko; bariérová antikoncepce se spermicidem; skutečná abstinence; nebo partner po vazektomii), 28 dní před zahájením studijní léčby, během studijní terapie (včetně přerušení dávkování) a alespoň 90 dní po přerušení studijní léčby.

    C. Souhlasíte s tím, že se zdržíte kojení během účasti ve studii a po dobu alespoň 90 dnů po poslední dávce daratumumabu (DARA) nebo durvalumabu (DURVA), podle toho, co nastane později.

    d. Zdržte se darování vajíček po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce přípravku DURVA nebo DARA, podle toho, co nastane později.

11. Muži musí:

    1. Buď praktikujte skutečnou abstinenci (která musí být měsíčně revidována) nebo souhlasíte s používáním kondomu během sexuálního kontaktu s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku během účasti ve studii, během přerušení dávkování a po dobu alespoň 90 dnů po studii přerušení léčby, i když podstoupil úspěšnou vazektomii.
    2. Zdržte se dárcovství spermií po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce přípravku DURVA nebo DARA, podle toho, co nastane později.

Kritéria vyloučení:

Přítomnost některé z následujících položek vyřadí předmět ze zápisu:

1. Subjekt byl předtím vystaven anti-CTLA-4, anti-PD-1 (programovaná buněčná smrt-1), anti-PD-L1 (programovaná smrt-ligand 1) monoklonální protilátce (mAb) nebo vakcínám proti rakovině
2. Subjekt dostal autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT) během 12 týdnů před datem randomizace.
3. Historie transplantace orgánů nebo alogenních kmenových buněk

4. Subjekt dostal během posledních 14 dnů od zahájení studijní léčby některý z následujících:

   1. Plazmaferéza
   2. Velký chirurgický zákrok (podle definice zkoušejícího)
   3. Radiační terapie jiná než lokální terapie kostních lézí spojených s myelomem
   4. Použití jakékoli systémové antimyelomové lékové terapie (kromě DARA buď samostatně, nebo v kombinaci s jinými přípravky podávanými s ním)
5. Subjekt dostal předchozí léčbu monoklonální protilátkou během 5 poločasů od zahájení studijní léčby, jinou než DARA.
6. Subjekt dostává souběžnou chemoterapii nebo biologickou nebo hormonální terapii pro léčbu rakoviny. Poznámka: Současné užívání hormonů u stavů nesouvisejících s rakovinou (např. inzulín pro diabetes a hormonální substituční terapie) je přijatelné.

7. Subjekt má některou z následujících laboratorních abnormalit:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1 000/µL
   2. Počet krevních destiček: < 75 000/µL (k dosažení této úrovně není přípustné podávat subjektu transfuzi)
   3. Hemoglobin < 8 g/dl (< 4,9 mmol/l) (k dosažení této hladiny není přípustné podávat subjektu transfuzi)
   4. Clearance kreatininu (CrCl) < 45 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce nebo přímo vypočteno z 24hodinové metody sběru moči)
   5. Korigovaný sérový vápník > 13,5 mg/dl (> 3,4 mmol/l)
   6. Sérová aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) > 2,5 × horní hranice normy (ULN)
   7. Celkový bilirubin v séru > 1,5 × horní hranice normy (ULN) nebo > 3,0 mg/dl u subjektů s prokázaným Gilbertovým syndromem
8. Subjekt má klinické známky centrálního nervového systému (CNS) nebo plicní leukostázy, diseminované intravaskulární koagulace nebo CNS MM
9. Subjekt má známou chronickou obstrukční plicní nemoc (CHOPN) s objemem usilovného výdechu za 1 sekundu (FEV1) < 50 % předpokládaného normálu. Mějte na paměti, že u subjektů s podezřením na CHOPN je vyžadováno testování usilovného výdechu (FEV1) a subjekty musí být vyloučeny, pokud je FEV1 < 50 % předpokládané normální hodnoty.
10. Subjekt měl v posledních 2 letech známé středně těžké nebo těžké perzistující astma nebo nekontrolované astma jakékoli klasifikace. Je třeba poznamenat, že subjekty, které v současnosti mají kontrolované intermitentní astma nebo kontrolované mírné perzistující astma, se mohou studie zúčastnit.
11. Subjekt má plazmatickou leukémii, Waldenstromovu makroglobulinémii, POEMS syndrom (polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, monoklonální protein a kožní změny) nebo amyloidózu
12. Subjekt má nesekreční MM
13. Subjekt má známou alergii nebo přecitlivělost na studované lékové formulace

14. Subjekt má aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitidy, Crohnovy choroby], divertikulitidy, celiakie, onemocnění dráždivého tračníku nebo jiných závažných gastrointestinálních chronických stavů spojených s průjmem; systémový lupus erythematodes; Wegenerův syndrom; myasthenia gravis, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.) během posledních 3 let před zahájením léčby. Následující výjimky z tohoto kritéria:

    1. Subjekty s vitiligem nebo alopecií.
    2. Subjekty s hypotyreózou (např. po Hashimotově chorobě) stabilní na hormonální substituci.
    3. Psoriáza nevyžadující systémovou léčbu.
15. Subjekt má v anamnéze primární imunodeficienci
16. Subjekt je pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV-1), chronickou nebo aktivní hepatitidu B nebo aktivní hepatitidu A nebo C.
17. Subjekt dostal živou, atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou DURVA (POZNÁMKA: Subjekty, pokud jsou zařazeny, by neměly dostávat živou vakcínu během studie a 30 dnů po poslední dávce DURVA)

18. Subjekt v současné době používá nebo užíval imunosupresivní medikaci během 14 dnů před první studijní dávkou studijní léčby. Následující výjimky z tohoto kritéria:

    1. Intranazální, topické, inhalační nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce).
    2. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu.
    3. Steroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích (např. reakce související s infuzí, premedikace pomocí počítačové tomografie [CT]).

19. Předmět má jednu z následujících možností:

    1. Klinicky významný abnormální nález na elektrokardiogramu (EKG) při screeningu
    2. Městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV New York Heart Association)
    3. Infarkt myokardu během 12 měsíců před zahájením studijní léčby
    4. Nestabilní nebo špatně kontrolovaná angina pectoris, včetně Prinzmetalovy varianty anginy pectoris

20. Subjekt měl v anamnéze malignity, jiné než MM, pokud subjekt nebyl bez onemocnění po dobu ≥ 5 let, s výjimkou následujících neinvazivních malignit:

    1. Bazaliom kůže
    2. Spinocelulární karcinom kůže
    3. Karcinom in situ děložního čípku
    4. Karcinom prsu in situ
    5. Náhodný histologický nález karcinomu prostaty (T1a nebo T1b pomocí klinického stagingového systému TNM [nádor, uzliny, metastázy]) nebo karcinomu prostaty, který je kurativní
21. Subjektem je žena, která je těhotná, kojí nebo kojí, nebo která zamýšlí otěhotnět během účasti ve studii.
22. Subjekt má jakýkoli významný zdravotní stav, laboratorní abnormalitu nebo psychiatrické onemocnění, které by mu bránilo v účasti ve studii
23. Subjekt má jakýkoli stav včetně přítomnosti laboratorních abnormalit, které ho vystavují nepřijatelnému riziku, pokud by se studie účastnil
24. Subjekt má jakýkoli stav, který brání schopnosti interpretovat data ze studie