Uno studio per determinare l'efficacia della combinazione di Daratumumab (DARA) più Durvalumab (DURVA) (D2) in soggetti con mieloma multiplo recidivato e refrattario (RRMM) (FUSION-MM-005)

Criterio di inclusione:

I soggetti devono soddisfare i seguenti criteri per essere arruolati nello studio:

1. Il soggetto ha ricevuto almeno 3 precedenti regimi anti-mieloma tra cui un inibitore del proteasoma (PI) e un agente immunomodulatore o è doppiamente refrattario a un PI e un agente immunomodulatore.

   • L'induzione, il trapianto di midollo osseo con o senza terapia di mantenimento è considerato un regime.
   • Si definisce refrattaria una malattia che non risponde alla terapia o che progredisce entro 60 giorni dall'ultima terapia. La malattia non responsiva è definita come l'incapacità di ottenere una risposta minima o lo sviluppo di una malattia progressiva durante la terapia.
   • Per i soggetti che hanno ricevuto più di 1 regime contenente un IP, la loro malattia deve essere refrattaria al regime contenente PI più recente.
   • Per i soggetti che hanno ricevuto più di 1 regime contenente un agente immunomodulatore, la loro malattia deve essere refrattaria al più recente regime contenente un agente immunomodulatore.
2. Tutti i soggetti devono aver fallito con Daratumumab (DARA) come agente singolo o in combinazione nell'ultima terapia per il mieloma multiplo (MM). Il fallimento è definito come progressione della malattia (PD) su DARA come singolo agente o in combinazione.

3. Il soggetto ha una malattia misurabile definita come:

   1. Proteina M (elettroforesi delle proteine ​​sieriche (sPEP) o elettroforesi delle proteine ​​urinarie (uPEP): sPEP ≥ 0,5 g/dL o uPEP ≥ 200 mg/24 ore) e/o
   2. MM delle catene leggere senza malattia misurabile nel siero o nelle urine: catena leggera libera delle immunoglobuline sieriche ≥10 mg/dL e rapporto anomalo delle catene leggere libere delle immunoglobuline kappa lambda sieriche
4. Il soggetto ha ottenuto una risposta (risposta minima [MR] o migliore) ad almeno 1 regime di trattamento precedente.
5. - Il soggetto ha un punteggio ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 2 o meno.
6. Le tossicità del soggetto risultanti dalla precedente terapia (inclusa la neuropatia periferica) si sono risolte o stabilizzate a ≤ Grado 1.
7. Il soggetto ha almeno 18 anni di età al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF).
8. Il soggetto deve comprendere e firmare volontariamente un ICF prima che venga condotta qualsiasi valutazione/procedura correlata allo studio.
9. - Il soggetto è disposto e in grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo.

10. Le donne potenzialmente fertili (FCBP) devono:

    UN. Avere 2 test di gravidanza negativi come verificato dallo sperimentatore prima di iniziare il trattamento in studio. Questo vale anche se il soggetto pratica una vera astinenza dal contatto eterosessuale.

    io. Test di gravidanza su siero negativo allo screening ii. Test di gravidanza su siero o urina negativo (a discrezione dello sperimentatore) entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento in studio (Ciclo 1, Giorno 1) e prima dell'inizio di ogni successivo ciclo di trattamento e dopo la fine del trattamento in studio.

    B. Praticare la vera astinenza dal contatto eterosessuale (che deve essere riesaminata su base mensile e documentata dalla fonte) o accettare di utilizzare ed essere in grado di rispettare una contraccezione efficace senza interruzione (p. es., contraccettivo ormonale orale, iniettabile o impiantabile; legatura; dispositivo intrauterino; contraccettivo di barriera con spermicida; vera astinenza; o partner vasectomizzato), 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, durante la terapia in studio (comprese le interruzioni della dose) e per almeno 90 giorni dopo l'interruzione del trattamento in studio.

    C. Accetta di astenersi dall'allattamento al seno durante la partecipazione allo studio e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose di Daratumumab (DARA) o Durvalumab (DURVA), se successiva.

    D. Astenersi dalla donazione di ovociti per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose di DURVA o DARA, se successiva.

11. I soggetti maschi devono:

    1. Praticare la vera astinenza (che deve essere rivista su base mensile) o accettare di usare un preservativo durante il contatto sessuale con una donna incinta o una donna in età fertile durante la partecipazione allo studio, durante le interruzioni della dose e per almeno 90 giorni dopo lo studio interruzione del trattamento, anche se ha subito una vasectomia riuscita.
    2. Astenersi dalla donazione di sperma per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose di DURVA o DARA, se successiva.

Criteri di esclusione:

La presenza di uno qualsiasi dei seguenti elementi escluderà un soggetto dall'iscrizione:

1. Il soggetto ha avuto una precedente esposizione ad anticorpi monoclonali anti-CTLA-4, anti-PD-1 (morte cellulare programmata-1), anti-PD-L1 (ligando della morte programmata 1) o vaccini antitumorali
2. - Il soggetto ha ricevuto trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) entro 12 settimane prima della data di randomizzazione.
3. Storia di trapianto di organi o cellule staminali allogeniche

4. Il soggetto ha ricevuto una delle seguenti condizioni negli ultimi 14 giorni dall'inizio del trattamento in studio:

   1. Plasmaferesi
   2. Chirurgia maggiore (come definita dallo sperimentatore)
   3. Radioterapia diversa dalla terapia locale per le lesioni ossee associate al mieloma
   4. Uso di qualsiasi terapia farmacologica sistemica anti-mieloma (ad eccezione di DARA da solo o in combinazione con altri agenti somministrati con esso)
5. Il soggetto ha ricevuto un trattamento precedente con un anticorpo monoclonale entro 5 emivite dall'inizio del trattamento in studio, diverso da DARA.
6. Il soggetto sta ricevendo chemioterapia concomitante o terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. Nota: l'uso concomitante di ormoni per condizioni non correlate al cancro (p. es., insulina per il diabete e terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.

7. Il soggetto presenta una delle seguenti anomalie di laboratorio:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1.000/µL
   2. Conta piastrinica: < 75.000/µL (non è consentito trasfondere un soggetto per raggiungere questo livello)
   3. Emoglobina < 8 g/dL (< 4,9 mmol/L) (non è consentito trasfondere un soggetto per raggiungere questo livello)
   4. Clearance della creatinina (CrCl) < 45 mL/min (calcolato utilizzando la formula di Cockcroft-Gault o calcolato direttamente dal metodo di raccolta delle urine delle 24 ore)
   5. Calcemia corretta > 13,5 mg/dL (> 3,4 mmol/L)
   6. Aspartato aminotransferasi sierica (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) > 2,5 × limite superiore della norma (ULN)
   7. Bilirubina totale sierica > 1,5 × limite superiore della norma (ULN) o > 3,0 mg/dL per soggetti con sindrome di Gilbert documentata
8. Il soggetto ha evidenza clinica di leucostasi del sistema nervoso centrale (SNC) o polmonare, coagulazione intravascolare disseminata o MM del SNC
9. Il soggetto ha una broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) nota con un volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) <50% del normale previsto. Si noti che il test dell'espirazione forzata (FEV1) è richiesto per i soggetti sospettati di avere BPCO e i soggetti devono essere esclusi se il FEV1 è < 50% del valore normale previsto.
10. - Il soggetto ha conosciuto asma persistente moderato o grave negli ultimi 2 anni o asma non controllato di qualsiasi classificazione. Si noti che i soggetti che attualmente hanno asma intermittente controllato o asma lieve persistente controllato possono partecipare allo studio.
11. Il soggetto ha leucemia plasmacellulare, macroglobulinemia di Waldenstrom, sindrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteine ​​monoclonali e alterazioni cutanee) o amiloidosi
12. Il soggetto ha MM non secernente
13. Il soggetto ha allergia o ipersensibilità nota per studiare le formulazioni dei farmaci

14. - Il soggetto ha disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati (inclusa malattia infiammatoria intestinale [p. es., colite, morbo di Crohn], diverticolite, malattia celiaca, malattia dell'intestino irritabile o altre gravi condizioni croniche gastrointestinali associate a diarrea; lupus eritematoso sistemico; sindrome di Wegener; miastenia grave; morbo di Graves; artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.) negli ultimi 3 anni prima dell'inizio del trattamento. Fanno eccezione a questo criterio:

    1. Soggetti con vitiligine o alopecia.
    2. Soggetti con ipotiroidismo (p. es., a seguito della malattia di Hashimoto) stabili con sostituzione ormonale.
    3. Psoriasi che non richiede trattamento sistemico.
15. Il soggetto ha una storia di immunodeficienza primaria
16. Il soggetto è positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV-1), all'epatite B cronica o attiva o all'epatite attiva A o C.
17. Il soggetto ha ricevuto un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di DURVA (NOTA: i soggetti, se arruolati, non devono ricevere un vaccino vivo durante lo studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di DURVA)

18. - Il soggetto sta attualmente utilizzando o ha utilizzato farmaci immunosoppressori nei 14 giorni precedenti la prima dose in studio del trattamento in studio. Fanno eccezione a questo criterio:

    1. Iniezioni intranasali, topiche, inalatorie o locali di steroidi (p. es., iniezione intra-articolare).
    2. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o equivalente.
    3. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (p. es., reazioni correlate all'infusione, premedicazione con tomografia computerizzata [TC]).

19. Il soggetto ha una delle seguenti caratteristiche:

    1. Reperto elettrocardiografico (ECG) anomalo clinicamente significativo allo screening
    2. Insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Association Classe III o IV)
    3. Infarto del miocardio entro 12 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio
    4. Angina pectoris instabile o scarsamente controllata, compresa l'angina pectoris variante di Prinzmetal

20. Il soggetto ha una precedente storia di tumori maligni, diversi dal MM, a meno che il soggetto non sia stato libero dalla malattia per ≥ 5 anni ad eccezione dei seguenti tumori maligni non invasivi:

    1. Carcinoma basocellulare della pelle
    2. Carcinoma a cellule squamose della pelle
    3. Carcinoma in situ della cervice
    4. Carcinoma in situ della mammella
    5. Reperto istologico accidentale di cancro alla prostata (T1a o T1b utilizzando il sistema di stadiazione clinica TNM [tumore, linfonodi, metastasi]) o cancro alla prostata che è curativo
21. Il soggetto è una donna incinta, che allatta o che allatta o che intende rimanere incinta durante la partecipazione allo studio.
22. - Il soggetto presenta una condizione medica significativa, un'anomalia di laboratorio o una malattia psichiatrica che impedirebbe al soggetto di partecipare allo studio
23. Il soggetto presenta qualsiasi condizione, inclusa la presenza di anomalie di laboratorio, che espone il soggetto a un rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio
24. Il soggetto ha una condizione che confonde la capacità di interpretare i dati dello studio