Un estudio para determinar la eficacia de la combinación de daratumumab (DARA) más durvalumab (DURVA) (D2) en sujetos con mieloma múltiple en recaída y refractario (RRMM) (FUSION-MM-005)

Criterios de inclusión:

Los sujetos deben cumplir con los siguientes criterios para ser inscritos en el estudio:

1. El sujeto recibió al menos 3 regímenes previos contra el mieloma, incluido un inhibidor del proteasoma (IP) y un agente inmunomodulador o es doblemente refractario a un IP y un agente inmunomodulador.

   • La inducción, el trasplante de médula ósea con o sin terapia de mantenimiento se considera un régimen.
   • Refractario se define como una enfermedad que no responde a la terapia o progresa dentro de los 60 días posteriores a la última terapia. La enfermedad que no responde se define como la imposibilidad de lograr una respuesta mínima o el desarrollo de una enfermedad progresiva durante el tratamiento.
   • Para los sujetos que recibieron más de 1 régimen que contenía un IP, su enfermedad debe ser refractaria al régimen más reciente que contenía un IP.
   • Para los sujetos que recibieron más de 1 régimen que contenía un agente inmunomodulador, su enfermedad debe ser refractaria al régimen más reciente que contiene el agente inmunomodulador.
2. Todos los sujetos deben haber fracasado con daratumumab (DARA) ya sea como agente único o en combinación en la última terapia de mieloma múltiple (MM). El fracaso se define como la progresión de la enfermedad (PD) en DARA, ya sea como agente único o en combinación.

3. El sujeto tiene una enfermedad medible definida como:

   1. Proteína M (electroforesis de proteínas en suero (sPEP) o electroforesis de proteínas en orina (uPEP): sPEP ≥ 0,5 g/dL o uPEP ≥ 200 mg/24 horas) y/o
   2. MM de cadena ligera sin enfermedad medible en el suero o la orina: cadena ligera libre de inmunoglobulina sérica ≥ 10 mg/dL y proporción anormal de cadena ligera libre de inmunoglobulina kappa lambda sérica
4. El sujeto logró una respuesta (respuesta mínima [MR] o mejor) a al menos 1 régimen de tratamiento anterior.
5. El sujeto tiene una puntuación de estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 2 o menos.
6. Las toxicidades del sujeto resultantes de la terapia previa (incluida la neuropatía periférica) se han resuelto o estabilizado a ≤ Grado 1.
7. El sujeto tiene al menos 18 años de edad en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado (ICF).
8. El sujeto debe comprender y firmar voluntariamente un ICF antes de que se lleve a cabo cualquier evaluación/procedimiento relacionado con el estudio.
9. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.

10. Las mujeres en edad fértil (FCBP) deben:

    a. Tener 2 pruebas de embarazo negativas verificadas por el investigador antes de comenzar el tratamiento del estudio. Esto se aplica incluso si el sujeto practica una verdadera abstinencia del contacto heterosexual.

    i. Prueba de embarazo en suero negativa en la selección ii. Prueba de embarazo en suero u orina negativa (a discreción del investigador) dentro de las 72 horas anteriores al inicio del tratamiento del estudio (Ciclo 1, Día 1), y antes de comenzar cada ciclo subsiguiente de tratamiento, y después del final del tratamiento del estudio.

    b. Practique una verdadera abstinencia del contacto heterosexual (que debe revisarse mensualmente y documentarse en la fuente) o aceptar usar y ser capaz de cumplir con un método anticonceptivo eficaz sin interrupción (p. ej., anticonceptivo hormonal oral, inyectable o implantable; ligadura; dispositivo intrauterino; anticonceptivo de barrera con espermicida; abstinencia verdadera; o pareja vasectomizada), 28 días antes de comenzar el tratamiento del estudio, durante la terapia del estudio (incluidas las interrupciones de la dosis) y durante al menos 90 días después de la interrupción del tratamiento del estudio.

    C. Aceptar abstenerse de amamantar durante la participación en el estudio y durante al menos 90 días después de la última dosis de Daratumumab (DARA) o Durvalumab (DURVA), lo que ocurra más tarde.

    d. Abstenerse de donar óvulos durante al menos 90 días después de la dosis final de DURVA o DARA, lo que ocurra más tarde.

11. Los sujetos masculinos deben:

    1. Practique la verdadera abstinencia (que debe revisarse mensualmente) o acepte usar un condón durante el contacto sexual con una mujer embarazada o una mujer en edad fértil mientras participa en el estudio, durante las interrupciones de la dosis y durante al menos 90 días después del estudio. interrupción del tratamiento, incluso si se ha sometido a una vasectomía exitosa.
    2. Abstenerse de donar esperma durante al menos 90 días después de la dosis final de DURVA o DARA, lo que ocurra más tarde.

Criterio de exclusión:

La presencia de cualquiera de los siguientes excluirá a un sujeto de la inscripción:

1. El sujeto ha tenido exposición previa a anti-CTLA-4, anti-PD-1 (muerte celular programada-1), anti-PD-L1 (ligando de muerte programada 1), anticuerpo monoclonal (mAb) o vacunas contra el cáncer
2. El sujeto ha recibido un trasplante autólogo de células madre (ASCT) dentro de las 12 semanas anteriores a la fecha de aleatorización.
3. Antecedentes de trasplante de órganos o de células madre alogénicas

4. El sujeto recibió cualquiera de los siguientes dentro de los últimos 14 días de iniciar el tratamiento del estudio:

   1. Plasmaféresis
   2. Cirugía mayor (según lo definido por el investigador)
   3. Radioterapia distinta de la terapia local para lesiones óseas asociadas al mieloma
   4. Uso de cualquier tratamiento farmacológico antimieloma sistémico (excepto DARA, ya sea solo o en combinación con otros agentes administrados con él)
5. El sujeto recibió tratamiento previo con un anticuerpo monoclonal dentro de las 5 semividas posteriores al inicio del tratamiento del estudio, que no sea DARA.
6. El sujeto está recibiendo quimioterapia o terapia biológica u hormonal concurrente para el tratamiento del cáncer. Nota: Es aceptable el uso simultáneo de hormonas para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., insulina para la diabetes y terapia de reemplazo hormonal).

7. El sujeto tiene cualquiera de las siguientes anomalías de laboratorio:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) < 1000/µL
   2. Recuento de plaquetas: < 75.000/µL (no está permitido transfundir a un sujeto para alcanzar este nivel)
   3. Hemoglobina < 8 g/dL (< 4,9 mmol/L) (no está permitido transfundir a un sujeto para alcanzar este nivel)
   4. Aclaramiento de creatinina (CrCl) < 45 ml/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault o calculado directamente a partir del método de recolección de orina de 24 horas)
   5. Calcio sérico corregido > 13,5 mg/dl (> 3,4 mmol/l)
   6. Aspartato aminotransferasa sérica (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > 2,5 × límite superior normal (LSN)
   7. Bilirrubina sérica total > 1,5 × límite superior normal (ULN) o > 3,0 mg/dL para sujetos con síndrome de Gilbert documentado
8. El sujeto tiene evidencia clínica de sistema nervioso central (SNC) o leucostasis pulmonar, coagulación intravascular diseminada o SNC MM
9. El sujeto tiene una enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) conocida con un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) < 50 % del valor normal previsto. Tenga en cuenta que se requiere una prueba de espiración forzada (FEV1) para los sujetos con sospecha de EPOC y se deben excluir los sujetos si el FEV1 es < 50 % del valor normal previsto.
10. El sujeto ha conocido asma persistente moderada o grave en los últimos 2 años o asma no controlada de cualquier clasificación. Tenga en cuenta que los sujetos que actualmente tienen asma intermitente controlada o asma persistente leve controlada pueden participar en el estudio.
11. El sujeto tiene leucemia de células plasmáticas, macroglobulinemia de Waldenstrom, síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína monoclonal y cambios en la piel) o amiloidosis
12. El sujeto tiene MM no secretor
13. El sujeto tiene alergia conocida o hipersensibilidad a las formulaciones del fármaco del estudio.

14. El sujeto tiene trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis, enfermedad de Crohn], diverticulitis, enfermedad celíaca, enfermedad del intestino irritable u otras afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea; lupus eritematoso sistémico; síndrome de Wegener; miastenia gravis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.) en los últimos 3 años previos al inicio del tratamiento. Son excepciones a este criterio las siguientes:

    1. Sujetos con vitíligo o alopecia.
    2. Sujetos con hipotiroidismo (p. ej., después de la enfermedad de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal.
    3. Psoriasis que no requiere tratamiento sistémico.
15. El sujeto tiene antecedentes de inmunodeficiencia primaria
16. El sujeto es positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1), hepatitis B crónica o activa o hepatitis A o C activa.
17. El sujeto ha recibido una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de DURVA (NOTA: los sujetos, si se inscriben, no deben recibir la vacuna viva durante el estudio y hasta 30 días después de la última dosis de DURVA)

18. El sujeto está usando o ha usado medicación inmunosupresora en los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Son excepciones a este criterio las siguientes:

    1. Inyecciones de esteroides intranasales, tópicas, inhaladas o locales (p. ej., inyección intraarticular).
    2. Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o equivalente.
    3. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., reacciones relacionadas con la infusión, premedicación para tomografía computarizada [TC]).

19. El sujeto tiene cualquiera de los siguientes:

    1. Hallazgo anormal clínicamente significativo en el electrocardiograma (ECG) en la selección
    2. Insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la New York Heart Association)
    3. Infarto de miocardio en los 12 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio
    4. Angina de pecho inestable o mal controlada, incluida la angina de pecho variante de Prinzmetal

20. El sujeto tiene antecedentes de neoplasias malignas distintas de MM, a menos que el sujeto haya estado libre de la enfermedad durante ≥ 5 años, con la excepción de las siguientes neoplasias malignas no invasivas:

    1. Carcinoma de células basales de la piel
    2. Carcinoma de células escamosas de la piel
    3. Carcinoma in situ del cuello uterino
    4. Carcinoma in situ de mama
    5. Hallazgo histológico incidental de cáncer de próstata (T1a o T1b usando el sistema de estadificación clínica TNM [tumor, nódulos, metástasis]) o cáncer de próstata que es curativo
21. El sujeto es una mujer que está embarazada, amamantando o amamantando, o que tiene la intención de quedar embarazada durante la participación en el estudio.
22. El sujeto tiene cualquier condición médica significativa, anormalidad de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que le impediría participar en el estudio.
23. El sujeto tiene cualquier condición, incluida la presencia de anomalías de laboratorio, que lo coloca en un riesgo inaceptable si participara en el estudio.
24. El sujeto tiene alguna condición que confunde la capacidad de interpretar los datos del estudio