Ниволумаб, ифосфамид, карбоплатин и этопозид в качестве терапии второй линии при лечении пациентов с рефрактерной или рецидивирующей ЛХ

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически документированную или цитологически подтвержденную лимфому Ходжкина; подтверждение должно включать экспрессию CD30
• Пациенты должны быть либо рефрактерны к терапии, либо иметь рецидив только после индукционной терапии; пациенты, не достигшие полного ответа после индукционной терапии, считаются первично рефрактерными и допускаются к участию в исследовании.
• > 40 кг
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл; филграстим можно назначать до и во время лечения для достижения целевого АЧН >= 1500 мкл.
• Тромбоциты (Plt) >= 75 000/мкл
• Гемоглобин >= 8,5 г/дл
• Переливание тромбоцитов и переливание эритроцитарной массы также можно проводить до начала лечения и лечения для достижения целевого уровня plt >= 75 000/мкл и гемоглобина >= 8,5 г/дл, при условии, что пациенты не получали факторы роста в течение не менее чем за 14 дней до входа в пробную версию
• У пациентов должно быть измеримое заболевание > 1,5 см, подтвержденное компьютерной томографией (КТ) шеи/грудной клетки/живота/таза или КТ/позитронно-эмиссионной томографией (ПЭТ)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-2
• Документально подтвержденное информированное согласие/согласие участника или юридически ответственного опекуна
• Диффузионная способность легких по монооксиду углерода (DLCO) >= 60%
• Общий билирубин в 1,5 раза превышает верхний предел нормы (ВГН) институциональных пределов; пациенты с повышением только неконъюгированного билирубина, как при болезни Жильбера, подходят
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 3,0 x установленный верхний предел нормы (если не доказано поражение печени лимфомой Ходжкина); расчетный клиренс креатинина >= 30 мл/мин (Cockcroft-Gault) и/или 24 анализа мочи при необходимости
• У пациентов с лимфомой Ходжкина (ЛХ) с поражением печени АСТ/АЛТ < 5,0 x ВГН учреждения; общий билирубин в пределах 3,0 х институциональной ВГН; (хотя пациенты с поражением печени при ЛХ часто исключаются из исследований, их функциональные печеночные тесты часто улучшаются после лечения; исследования, которые привели к одобрению ниволумаба, не выявили каких-либо повышенных сигналов о гепатотоксичности, приписываемых ниволумабу)
• Протромбиновое время (PT)/международное нормализованное отношение (INR) < 1,5 x ULN и частичное тромбопластиновое время (PTT) (активированное [a]PTT) < 1,5 x ULN
• Субъект женского пола либо находится в постменопаузе, либо стерилизована хирургическим путем, либо желает использовать приемлемый метод контроля над рождаемостью (например, гормональный контрацептив, внутриматочное устройство, диафрагму со спермицидом, презерватив со спермицидом или воздержание) на время исследования. ; женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ) в течение 24 часов до начала приема ниволумаба.
• Сексуально активные мужчины с WOCBP должны использовать любой метод контрацепции с частотой неудач менее 1% в год; мужчины, получающие ниволумаб и ведущие половую жизнь с WOCBP, будут проинструктированы о соблюдении контрацепции в течение 31 недели после последней дозы исследуемого продукта; женщины, не способные к деторождению (т. е. находящиеся в постменопаузе или хирургически бесплодные), а также мужчины с азооспермией не нуждаются в контрацепции.
• Все участники пройдут стандартные письменные процедуры информированного согласия, предписанные Управлением по защите исследований человека города Надежды, прежде чем выполнять какие-либо процедуры скрининга, которые не являются частью стандарта медицинской помощи; информированное согласие будет получено главным исследователем, сотрудничающими исследователями или другим персоналом, назначенным Институциональным контрольным советом (IRB), который будет соответствовать требованиям к обучению, установленным IRB; при поддержке исследовательского персонала он / она объяснит характер, продолжительность, цель исследования, потенциальные риски, альтернативы и потенциальные выгоды, а также всю другую информацию, содержащуюся в документе об информированном согласии; кроме того, они рассмотрят билль о правах подопытного и форму разрешения на исследования в соответствии с Законом о переносимости и подотчетности медицинского страхования (HIPAA); потенциальные участники исследования будут проинформированы о том, что они могут выйти из исследования в любое время и по любой причине без ущерба для себя; потенциальным участникам исследования будет предоставлено достаточно времени, чтобы решить, участвовать в исследовании или нет.
• Пациент должен быть либо рефрактерным, либо рецидивирующим после 1 линии терапии; допускается предварительная лучевая терапия
• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ КОГОРТЫ B:
• В-симптомы при рецидиве
• Экстранодальное заболевание при рецидиве
• Первичное рефрактерное заболевание
• Рецидив < 1 года после завершения передовой терапии
• Получали брентуксимаб ведотин в качестве начальной терапии

Критерий исключения:

• Предварительное воздействие ингибиторов PD-1 или PD-L1 не допускается.
• Не должно быть химиотерапии второй линии лимфомы Ходжкина
• Активные аутоиммунные заболевания, требующие системного лечения
• Вакцинация живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель после введения первой дозы исследуемого препарата.
• Любое опасное для жизни заболевание, состояние здоровья или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта или поставить результаты исследования под неоправданный риск.
• Нежелание или неспособность участвовать во всех необходимых оценках и процедурах исследования
• Не в состоянии понять цель и риски исследования, а также предоставить подписанное и датированное информированное согласие на (ICF) и разрешение на использование защищенной медицинской информации (в соответствии с национальными и местными правилами конфиденциальности)
• Пациенты не должны иметь каких-либо неконтролируемых заболеваний, включая текущую или активную инфекцию.
• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые препараты или сопутствующую биологическую терапию, химиотерапию или лучевую терапию.
• Пациенты не должны получать предшествующую химиотерапию или лучевую терапию в течение =< 3 недель до включения в исследование, или те, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных препаратами, введенными более чем за 3 недели до этого, исключаются.
• Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование или сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), неконтролируемая стенокардия, тяжелые неконтролируемые желудочковые аритмии или электрокардиографические признаки острой ишемии или активных нарушений проводящей системы; перед включением в исследование любое отклонение от нормы на электрокардиограмме (ЭКГ) при скрининге должно быть задокументировано исследователем как не имеющее медицинского значения
• Значительные отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ) при скрининге, включая, помимо прочего, блокаду левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярную (АВ) блокаду 2-й степени типа II, блокаду 3-й степени или скорректированный интервал QT (QTc) >= 470 мс; субъекты с кардиостимулятором, у которых интервал QTc >= 470 мс, могут иметь право на участие, если эти результаты считаются клинически незначимыми, что подтверждается кардиологической оценкой.
• DLCO < 60%; клинические исследования в поддержку ускоренного одобрения ниволумаба при хронической (в) ЛХ после неудачи АТСК требовали DLCO > 60%; некоторые режимы индукции ЛХ могут вызывать легочную токсичность, а ниволумаб может вызвать пневмонит или другую легочную токсичность.
• Диагноз или лечение по поводу другого злокачественного новообразования в течение 3 лет после регистрации, за исключением полной резекции базально-клеточного рака или плоскоклеточного рака кожи, злокачественного новообразования in situ или рака предстательной железы низкого риска после лечебной терапии.
• Пациенты с активным заболеванием центральной нервной системы (ЦНС) или метастазами в головной мозг в анамнезе исключаются из исследования.
• Пациенты должны быть исключены, если у них есть состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата; ингаляционные или местные стероиды и заместительная надпочечниковая доза > 10 мг эквивалента преднизолона в день разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания
• Беременные женщины исключены из этого исследования из-за потенциального тератогенного или абортивного эффекта; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери, грудное вскармливание следует прекратить
• Недавняя инфекция, требующая системного лечения, которая была завершена = < 14 дней до первой дозы исследуемого препарата
• Известная история инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вируса гепатита С (ВГС) или вируса гепатита В (ВГВ); субъекты с положительным результатом на коровое антитело гепатита В или поверхностный антиген гепатита В должны иметь отрицательный результат полимеразной цепной реакции (ПЦР) до регистрации; лица с положительным результатом ПЦР будут исключены; допускаются субъекты с неопределяемой вирусной нагрузкой ВИЧ с числом CD4 >= 300 и получающие высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ); Также допускаются ранее леченные пациенты с гепатитом С; поскольку при применении ниволумаба или комбинаций ниволумаб/ипилимумаб возможна гепатотоксичность, препараты с предрасположенностью к гепатотоксичности следует применять с осторожностью у пациентов, получающих лечение по схеме, содержащей ниволумаб.
• Наличие в анамнезе аллергии или побочных реакций на исследуемые компоненты